Antineoplastik

Antineoplastik
Kelas obat-obatan
Searah jarum jam dari tengah: Bleomisin, vinkristin, dakarbazin, siklofosfamid, doksorubisin, etoposida
Pengenal kelas
Penggunaan	Mengobati kanker
Kode ATC	L01
Target biologis	Membunuh atau menghambat sel kanker
Data klinis
Drugs.com	Drug Classes
Pranala luar
MeSH	E02.183.750.500
Dalam Wikidata

Agen antineoplastik, juga dikenal sebagai obat antikanker atau obat antineoplastik, adalah obat-obatan yang digunakan untuk mengobati kanker.^[1] Obat-obatan ini bekerja melalui berbagai mekanisme untuk membunuh atau menghambat sel kanker untuk mencapai tujuan pengobatan tumor ganas. Berdasarkan aksi farmakologisnya, obat antineoplastik dapat dibagi menjadi obat sitotoksik dan obat non-sitotoksik, dengan yang pertama terutama terdiri dari obat-obatan toksik DNA dan yang terakhir terutama terdiri dari obat antineoplastik yang ditargetkan secara molekuler.^[2] Obat antineoplastik yang umum digunakan meliputi sisplatin, doksorubisin, paklitaksel, dan imatinib.

Karena kurangnya selektivitas yang cukup terhadap sel kanker, obat sitotoksik tradisional menyebabkan berbagai tingkat kerusakan pada sel jaringan normal sambil menargetkan sel kanker. Namun, dengan kemajuan dalam biologi molekuler tumor dan pengobatan translasional, obat antineoplastik telah berevolusi dari obat sitotoksik tradisional menjadi obat non-sitotoksik. Obat non-sitotoksik ditandai dengan selektivitas tinggi dan indeks terapeutik yang tinggi, menawarkan keuntungan klinis yang signifikan.^[3]

Sejarah

Obat antineoplastik pertama, yakni nitrogen mustard, dikembangkan pada tahun 1940-an oleh Louis S. Goodman dan Alfred Gilman, Sr. melalui modifikasi kimia gas mustard (secara kimia dikenal sebagai diklorodietil sulfida). Selanjutnya, klormetin hidroklorida disetujui untuk penggunaan klinis pada tahun 1949 sebagai obat antineoplastik pertama untuk mengobati limfoma dan limfoma Hodgkin.^[1] Obat nitrogen mustard aromatik pertama, yakni klorambusil, disetujui pada tahun 1957 untuk mengobati leukemia limfositik kronis.^[4]

Obat antineoplastik awal sebagian besar diidentifikasi melalui penyaringan acak menggunakan tumor transplantasi hewan. Sel tumor menunjukkan aktivitas fosforamidase yang lebih tinggi daripada sel normal, dan gugus fosforil, sebagai gugus penarik elektron, mengurangi kerapatan awan elektron pada atom nitrogen dalam nitrogen mustard. Berdasarkan prinsip ini, H. Arnold mensintesis siklofosfamid pada tahun 1957, yang mencapai keberhasilan klinis.^[5] Pada tahun yang sama, Charles Heidelberger dan rekan-rekannya mensintesis 5-fluorourasil berdasarkan prinsip isoelektronisitas, juga mencapai keberhasilan klinis.^[6] Kedua obat ini adalah obat antineoplastik efektif pertama yang disintesis berdasarkan prinsip teoritis.^[7]

Pada awal abad ke-20, Paul Ehrlich mengusulkan konsep "peluru ajaib," membayangkan senyawa spesifik yang dapat menargetkan obat ke lokasi penyakit, mengurangi kerusakan pada jaringan atau sel normal. Ini adalah konsep awal terapi target. Pada tahun 1948, D. Pressman dan G. Keightley menyarankan penggunaan antibodi sebagai penghambat pertumbuhan sel dan pembawa radionuklida, meletakkan dasar bagi obat antineoplastik yang ditargetkan dan terapi berbasis antibodi monoklonal.^[8] Pada tahun 1951, W.H. Bellwalt menggunakan antibodi berlabel yodium-131 untuk mengobati tumor tiroid.^[9] Pada tahun 1958, Georges Mathé menghubungkan antibodi dengan metotreksat untuk mengobati leukemia. Pada tahun 1972, T. Ghose dan rekan-rekannya menempelkan klorambusil pada antibodi untuk mengobati melanoma.^[10] Eksperimen-eksperimen ini memvalidasi kelayakan penggunaan antibodi sebagai obat antineoplastik atau pembawa, tetapi antibodi yang digunakan bersifat poliklonal, dengan spesifisitas dan efikasi yang terbatas. Pada tahun 1975, Georges Köhler dan César Milstein mengembangkan teknologi antibodi monoklonal. Karena spesifisitas antibodi monoklonal yang tinggi, obat antineoplastik yang ditargetkan mulai menggunakannya sebagai pembawa, yang mengarah pada pengembangan banyak obat antineoplastik berbasis antibodi monoklonal.^[11]

Penelitian tentang bioaktivitas antineoplastik kompleks logam platinum dimulai pada tahun 1960-an ketika ahli fisiologi Amerika Barnett Rosenberg dan rekan-rekannya, saat mempelajari efek medan elektromagnetik pada pertumbuhan mikroorganisme, menemukan bahwa Escherichia coli berhenti membelah dan berkembang biak di dekat elektroda platinum dalam medium amonium klorida. Studi lebih lanjut mengkonfirmasi bahwa cis-diklorodiaminaplatinum(II) dan cis-tetraklorodiaminaplatinum(IV) menghambat proliferasi sel. Rosenberg dan kolaboratornya melakukan eksperimen pada mencit dengan sarkoma-180 dan leukemia L1210, menunjukkan aktivitas antikanker sisplatin, yang menyebabkan masuknya obat ini ke uji klinis pada tahun 1971.^[12][13][14] Pada tahun 1978, FDA menyetujui sisplatin untuk mengobati kanker testis dan kanker ovarium. Obat kompleks platinum generasi kedua, yakni karboplatin, diperkenalkan pada tahun 1980-an; dan obat kompleks platinum kiral pertama, yakni oksaliplatin, disetujui pada tahun 1996.^[1]

Pada tahun 1962, Monroe Eliot Wall dan Mansukh C. Wani mulai mempelajari komponen aktif antineoplastik dari kulit pohon Taxus chinensis. Wall mengekstrak paklitaksel dari kulit pohon Taxus brevifolia pada tahun 1967, dengan hasil hanya 0,014%. Wani menggunakan paklitaksel yang diekstrak untuk menyiapkan kristal tunggal, menentukan struktur kimianya pada tahun 1971 melalui teknik hamburan sinar-X.^[15] Pada tahun 1979, ahli biologi Susan Band Horwitz mengidentifikasi target paklitaksel sebagai tubulin.^[16] Pada tahun 1984, Institut Kanker Nasional melakukan uji klinis fase I paklitaksel, yang menunjukkan kemanjuran yang sangat baik terhadap kanker payudara dan kanker ovarium.^[17] Pada tahun 1989, Robert Anthony Holton dari Universitas Negeri Florida mengekstrak prekursor paklitaksel, 10-deasetilbakkatin (10-DBA), dari daun pohon Taxus baccata, dengan hasil sekitar 0,1%, dan menggunakannya untuk produksi paklitaksel semi-sintetik, mengatasi masalah kurangnya hasil paklitaksel alami.^{[18][19][20][15]}

Pada akhir tahun 1990-an, Ciba-Geigy (yang bergabung dengan Sandoz pada tahun 1996 untuk membentuk Novartis)^[21] mengembangkan obat antineoplastik bertarget molekul pertama, yakni imatinib, melalui skrining bertarget.^[15] Pada bulan Juni 1998, imatinib memasuki uji klinis fase I, dan dalam beberapa minggu, jumlah sel darah putih dari 31 pasien yang berpartisipasi kembali normal. Hanya 32 bulan kemudian Novartis mengajukan permohonan obat baru secara global, dan pada tanggal 27 Maret 2001 FDA memberikan status peninjauan prioritas. Pada tanggal 10 Mei 2001, imatinib disetujui untuk dipasarkan oleh FDA sebelum menyelesaikan uji klinis fase III, dengan proses persetujuan dua kali lebih cepat daripada obat serupa. Keberhasilan pengembangan imatinib merintis model baru untuk pengembangan obat antineoplastik bertarget.^[22]

Penggunaan

Obat antineoplastik terutama digunakan dalam pengaturan medis untuk mengobati kanker.^[7] Karena beberapa obat antineoplastik juga menunjukkan aktivitas antivirus, obat ini digunakan untuk mengobati penyakit infeksi virus tertentu.^[17] Obat hormon steroid tertentu (digunakan dalam terapi endokrin), meskipun tidak memiliki aktivitas antineoplastik langsung, dapat mengatur keseimbangan hormonal dalam tubuh dan menekan adenokarsinoma fungsional tertentu, sehingga sering digunakan dalam terapi kombinasi dengan obat antineoplastik. Selain itu, obat antineoplastik digunakan dalam penelitian ilmiah untuk lebih memahami biologi molekuler kanker melalui studi efek farmakologisnya.^[3]

Klasifikasi

Variasi obat antineoplastik yang digunakan dalam praktik klinis sangat luas dan berkembang pesat, dengan klasifikasi yang belum sepenuhnya terstandarisasi. Secara umum, obat-obatan tersebut dikategorikan berdasarkan aksi farmakologis dan targetnya.^[1][23][24]

Klasifikasi umum

Obat sitotoksik	Obat-obatan yang bekerja langsung pada DNA	Agen pengalikilasi (mustard nitrogen, aziridina, mesilat, nitrosourea, dll.) Kompleks logam platinum Bleomisin Penghambat DNA topoisomerase (obat yang bekerja pada DNA topoisomerase 1, obat yang bekerja pada DNA topoisomerase 2-beta)
	Obat-obatan yang mengganggu sintesis DNA (antimetabolit)	Antagonis asam folat Antagonis pirimidina (turunan urasil, turunan sitosin) Antagonis purin Antagonis multitarget
	Obat yang bekerja pada protein struktural	Obat-obatan yang menghambat polimerisasi tubulin (obat-obatan dengan satu situs pengikatan pada tubulin, obat-obatan dengan dua situs pengikatan pada tubulin) Obat-obatan yang menghambat depolimerisasi tubulin Obat-obatan yang mengganggu fungsi ribonukleoprotein Obat-obatan yang memengaruhi pasokan asam amino
Non-Cytotoxic Drugs	Obat yang ditargetkan secara molekuler [zh]	Penghambat kinase kinase molekul kecil Penghambat proteasom Penghambat histon deasetilase Obat antibodi monoklonal Obat oligonukleotida antisense
	Antineoplastik lainnya	Obat-obatan yang mengatur keseimbangan hormon Obat-obatan dengan mekanisme antineoplastik lainnya

Jenis obat tertentu

Klasifikasi dan toksikologi farmakologis obat antineoplastik^{[4][1][23][24]}

Nama obat	Indikasi dan kegunaan lain	Mekanisme kerja	Efek samping
I. Obat-obatan yang bekerja langsung pada DNA
1. Agen pengalkilasi
Mustard nitrogen			Kerusakan pada sel sumsum tulang, menyebabkan penekanan sumsum tulang. Kerusakan pada sel epitel usus, menyebabkan mual dan muntah. Kerusakan pada sel epidermis rambut, menyebabkan alopesia. Kerusakan pada sel nutfah
Klormetin	Limfoma (terutama limfoma Hodgkin	Atom nitrogen dalam obat nitrogen mustard bersifat sangat basa, dan pada pH fisiologis bereaksi dengan atom β-klorin untuk membentuk ion aziridinium yang sangat reaktif, yang merupakan agen pengalkilasi elektrofilik yang kuat. Ion-ion ini mengalami reaksi alkilasi dengan gugus nukleofilik dalam DNA, RNA, atau protein, membentuk ikatan silang atau menyebabkan depurinasi, yang mengakibatkan putusnya untai DNA. Selama replikasi selanjutnya, terjadi ketidaksesuaian pasangan basa, yang merusak struktur atau fungsi DNA.
Mustard nitrogen
Klorambusil	Leukemia limfositik kronis, limfoma, (terutama limfoma Hodgkin), kanker ovarium, dll.
Melfalan	Kanker ovarium, kanker payudara, limfoma, mieloma multipel, dll.
Uramustin
Formilmelfalan	Seminoma, limfoma, mieloma multipel, dll.
Siklofosfamid (CTX)	Limfoma, leukemia limfoblastik akut, mieloma multipel, kanker paru-paru, neuroblastoma, dll.
Ifosfamid (IFO)	Kanker testis, limfoma, sarkoma, kanker kandung kemih, dll.
Klorofosfamid	Limfoma Hodgkin, leukemia limfositik kronis, dll.
Aziridina
Tiotepa	Kanker ovarium, kanker payudara, kanker hati, kanker kandung kemih, dll.	Mirip dengan mustard nitrogen, bertindak sebagai zat perantara aktif yang terbentuk setelah metabolisme mustard nitrogen.
Mitomisin C	Berbagai jenis adenokarsinoma seperti kanker lambung, kanker payudara, kanker pankreas, dan lain sebagainya.
Nitrosourea
Karmustin (BCNU)	Tumor otak, tumor metastasis, dll.	Pada nitrosourea, keberadaan gugus N-nitroso mendestabilisasi ikatan antara atom nitrogen dan gugus karbonil yang berdekatan, sehingga terurai dalam kondisi fisiologis membentuk gugus elektrofilik yang mengalami reaksi alkilasi dengan basa DNA dan gugus fosfat.
Lomustin (CCNU)
Semustin (Me-CCNU)	Tumor otak, kanker lambung, kanker usus besar, kanker paru-paru, dll.
Nimustin (ACNU)	Tumor otak, kanker lambung, kanker usus besar, kanker paru-paru, limfoma Hodgkin, dll.
Ranimustin	Glioblastoma, mieloma multipel, leukemia mielogen kronis, limfoma Hodgkin, dll.
Streptozotosin	Tumor sel pulau pankreas, dll.
Klorozotosin
Mesilat (metil sulfonat)
Busulfan	leukemia mielogen kronis, penyakit mieloproliferatif, dll.	Berikatan dengan guanina dalam DNA, menyebabkan ikatan silang intramolekuler, dan mengalami dialkilasi dengan gugus tiol dalam asam amino.
Agen alkilasi lainya
Altretamina	Kemoterapi kombinasi untuk kanker ovarium, kanker paru-paru sel kecil, dll.	Dimetabolisme untuk menghasilkan N-(hidroksimetil)melamina aktif, yang selanjutnya mengalami demetilasi di dalam sel untuk membentuk gugus elektrofilik yang mengalkilasi DNA.
Prokarbazin	Limfoma Hodgkin, mieloma multipel, melanoma, dll.	Dimetabolisme untuk melepaskan kation metil yang mengalkilasi DNA; sementara metabolit lain, yang secara struktural mirip dengan zat perantara dalam biosintesis purin, mengganggu biosintesis purin.
Dakarbazin	Melanoma, limfoma Hodgkin, dll.	Dimetabolisme untuk melepaskan kation metil yang mengalkilasi DNA, sementara metabolit lain mengganggu biosintesis purin.
Trabektedin	Sarkoma jaringan lunak	Suatu agen pengalkilasi khusus yang bekerja pada alur di antara heliks ganda DNA, mengganggu pembelahan sel dan perbaikan DNA dengan mengikat DNA, sehingga mendorong apoptosis sel tumor.
2. Kompleks logam platina
Sisplatin (DDP)	Kanker testis non-spermatogonia, kanker ovarium, dll., dengan spektrum antitumor yang luas.	Kompleks platina terhidrolisis menjadi hidrat setelah memasuki sel tumor, membentuk cincin khelat lima anggota tertutup dengan berkoordinasi dengan posisi N-7 dari dua basa guanina dalam DNA, mengganggu ikatan hidrogen antara basa purin dan sitosin pada rantai nukleotida, mengubah struktur heliks ganda DNA yang normal, menyebabkan denaturasi lokal dan hilangnya kemampuan replikasi.	Kerusakan pada sel sumsum tulang, menyebabkan penekanan sumsum tulang. Toksisitas ginjal Toksisitas telinga Neurotoksisitas Toksisitas saluran cerna
Karboplatin (CBP)
Oksaliplatin
Nedaplatin
3. Bleomisin
Bleomisin (BLM)	Karsinoma sel skuamosa (kepala dan leher, saluran cerna bagian atas, sistem reproduksi, dll.), terapi kombinasi untuk limfoma, dll.	Struktur kimia obat bleomisin meliputi bagian kiri dengan banyak asam amino, gula, cincin pirimidina, dan imidazol, serta bagian kanan dengan cincin bitiazol planar. Ketika berinteraksi dengan DNA, bagian kiri membentuk khelat dengan ion besi, mengaktifkan obat dan berikatan dengan C-4' dari deoksiribonukleotida timidina dalam DNA, menyebabkan putusnya untai DNA; bagian kanan berikatan dengan bagian spesifik dari alur minor DNA, menyebabkan pembelahan DNA.	Toksisitas paru-paru
Pingyangmisin (PYM)	Karsinoma sel skuamosa (kepala dan leher), terapi kombinasi untuk limfoma, kanker payudara, dll.
4. Penghambat topoisomerase DNA
Obat-obatan yang bekerja pada topoisomerase (Topo I)			Toksisitas saluran cerna Toksisitas jantung Penekanan sumsum tulang Alopesia
Kamptotesin (CPT)	Tumor saluran cerna, kanker hati, kanker kandung kemih, leukemia, dll.	Terutama obat-obatan berbasis kamptotesin, yang struktur kimianya mengandung cincin β-hidroksi lakton yang bereaksi dengan topoisomerase, mencegah reaksi penyambungan kembali putusnya untai tunggal DNA, sehingga menghambat transkripsi, replikasi, dan mitosis sel DNA.
Irinotekan (CPT-11)	Kanker paru-paru, kanker usus besar, kanker ovarium, kanker rahim, leukemia, dll.
Topotekan	Kanker paru-paru sel kecil, kanker usus besar, kanker payudara, dll.
Rubitekan	Kanker paru-paru sel kecil, kanker usus besar, kanker payudara, dll.
Obat-obatan yang bekerja pada topoisomerase 2 (Topo II)
Daktinomisin (DACT)	Hamil anggur ganas, limfoma Hodgkin, koriokarsinoma, kanker ginjal	Inti fenoksazinona planar mengikat DNA, sekaligus menghambat toposoimerase 2.
Doksorubisin	Leukemia limfoblastik akut yang resisten terhadap obat, limfoma Hodgkin, kanker payudara, kanker lambung, dll.	Struktur antrasiklin atau antrakuinona obat tersebut menyisipkan diri di antara pasangan basa C-G DNA, memperkaku kompleks DNA-toposoomerase 2, dan pada akhirnya menyebabkan putusnya untai DNA.
Daunorubisin (daunomisin, DRN)
Epirubisin
Zorubisin
Aklarubisin
Pirarubisin
Amsakrina (AMSA)
Mitoksantron (NVT)	Kanker payudara stadium lanjut, limfoma non-Hodgkin kambuh, dll.
Piksantron
Etoposida (VP16)	Kanker paru-paru, kanker testis	Suatu gugus yang diperoleh melalui epimerisasi pada posisi 4 berinteraksi langsung dengan toposoimerase 2, mencegah replikasi dan transkripsi DNA.
Teniposida (VM-26)	Kanker paru-paru, kanker testis, dll.
Amonafida (BIDA)	Kanker paru-paru sel kecil	Penghambat toposoimerase 2, yang secara selektif memblokir replikasi DNA.
II. Obat-obatan yang mengganggu sintesis DNA
1. Antagonis asam folat
Metotreksat (ametopterin, MTX)	Leukemia akut, koriokarsinoma, dll.	Secara struktural mirip dengan asam dihidrofolat, ia bekerja pada dihidrofolat reduktase, mencegah konversi asam dihidrofolat menjadi asam tetrahidrofolat, memengaruhi produksi koenzim F dan mengganggu sintesis timidilat dan nukleotida purin.	Penekanan sumsum tulang Defisiensi asam tetrahidrofolat
Aminopterin
2. Antagonis pirimidina
Turunan urasil			Penekanan sumsum tulang Toksisitas saluran cerna Toksisitas hati Beberapa obat menyebabkan peradangan vena ketika diberikan secara intravena.
5-Fluorourasil (5-FU)	Leukemia akut, koriokarsinoma, dll.	Obat-obatan ini dimetabolisme dalam tubuh menjadi 5-fluorodeoksiuridina monofosfat, yang berikatan dengan timina sintase dan berinteraksi dengan koenzim asam 5,10-metilenatetrahidrofolat. Ikatan C-F yang stabil mencegah sintesis timidilat deoksiribonukleotida yang efektif, sehingga menghambat sintesis DNA.
Tegafur
Difuradin
Doksifluridina (5'-dFUR)	kanker lambung, kanker usus besar, kanker payudara, dll.
Karmofur
Turunan sitosin
Sitarabin (Ara-C)	Leukemia mielogen akut, leukemia monositik, dll.	Mirip dengan turunan urasil, menghambat DNA polimerase.
Enositabin
Siklositidina	Berbagai leukemia akut, anti-virus herpes simpleks (sebagai obat antivirus), dll.
Gemsitabin	Kanker pankreas, kanker paru-paru sel kecil stadium lanjut, dll.
Desitabin	Berbagai leukemia akut	Menghambat DNA metiltransferase (DNMT).
3. Antagonis purin
Merkaptopurin (6-MP)	Terapi pemeliharaan untuk leukemia limfoblastik akut, koriokarsinoma, dll.	Obat-obatan ini secara enzimatik diubah menjadi asam 6-tioinosinat, menghambat adenilosuksinat sintetase, mencegah konversi asam inosinat menjadi adenosina monofosfat; obat-obatan ini juga menghambat inosinat dehidrogenase, mencegah oksidasi asam inosinat menjadi nukleotida xantin, sehingga menghambat sintesis DNA dan RNA.	Penekanan sumsum tulang Kerusakan mukosa saluran pencernaan Toksisitas hati sesekali
Natrium sulfomerkaptopurin
Azatioprin (6-AP)	Leukemia (dihentikan), lupus eritematosus, transplantasi organ (sebagai imunosupresan), dll.
6-Tioguanina (6-TG)	Terapi kombinasi untuk leukemia, dll.
Pentostatin
Fludarabin	Limfoma sel T kulit, leukemia limfositik kronis, limfoma non-Hodgkin, dll.
Kladribin
Nelarabin	Leukemia limfoblastik akut sel T, limfoma sel T
4. Antagonis multi-target dan antimetabolit lainnya
Raltitreksed	Kanker usus besar stadium lanjut, dll.	Menggabungkan efek antagonis asam folat dan obat turunan urasil.	Penekanan sumsum tulang Defisiensi asam tetrahidrofolat
Pemetreksed	Kanker paru-paru non-sel kecil, mesotelioma resisten obat
Hidroksikarbamida (Hidroksiurea, HU)	Leukemia mielogen kronis, kanker kepala dan leher, kanker ovarium, dll.	Menghambat nukleotida reduktase, mencegah konversi sitidina monofosfat menjadi deoksitidina monofosfat, sehingga menghambat sintesis DNA, dan bekerja secara selektif pada sel fase S.	Penekanan sumsum tulang Toksisitas saluran cerna
III. Obat-obatan yang bekerja pada protein struktural
1. Obat-obatan yang menghambat polimerisasi tubulin
Obat-obatan dengan satu situs pengikatan pada tubulin			Penekanan sumsum tulang Neurotoksisitas Toksisitas saluran cerna Alopesia
Kolkisin	Kanker payudara (dihentikan), encok, artritis reumatoid (sebagai imunosupresan), dll.	Cincin tujuh anggota yang menyatu dalam struktur obat tersebut berikatan dengan situs di antara subunit α dan β dari dimer tubulin, sehingga menghambat pembelahan sel.
Obat-obatan dengan dua situs pengikatan pada tubulin
Vinblastin (VLB)	Berbagai tumor padat	Struktur indola dimerik berikatan dengan tubulin yang tidak rusak pada "ujung pertumbuhan," dengan situs afinitas rendah pada dinding mikrotubulus, menyebabkan mikrotubulus menggumpal menjadi kelompok di dalam sel, menghentikan sel tumor pada fase metafase.
Vinkristin (VCR)	Leukemia akut pediatrik, dll.
Vindesin (VDS)	Leukemia limfoblastik akut, leukemia mielogen kronis, dll.
Vinorelbin (NRB)	Kanker paru-paru non-sel kecil, dll.
2. Obat-obatan yang menghambat depolimerisasi tubulin
Paklitaksel	Kanker ovarium, kanker payudara, kanker paru-paru, melanoma, dll.	Menginduksi dan mendorong polimerisasi tubulin sekaligus menghambat depolimerisasi berkas mikrotubulus yang telah terbentuk, menghasilkan berkas mikrotubulus yang stabil dan mengganggu regenerasi dinamisnya.	Penekanan sumsum tulang Neurotoksisitas Toksisitas jantung Reaksi hipersensitivitas
Dosetaksel	Tumor padat kecuali kanker ginjal dan kanker usus besar.
3. Obat-obatan yang mengganggu fungsi ribonukleoprotein
Haringtonina	Leukemia monositik akut, leukemia mielogen kronis, limfoma Hodgkin, dll.	Menghambat tahap awal sintesis protein, menyebabkan pemecahan ribonukleoprotein.	Penekanan sumsum tulang Reaksi saluran cerna Alopesia Toksisitas jantung sesekali
Homoharingtonina
4. Obat-obatan yang memengaruhi pasokan asam amino
L-Asparaginase	Terapi kombinasi untuk leukemia limfoblastik akut, dll.	Menghidrolisis asparagin serum, sehingga mengurangi pasokan asparagin ke sel kanker dan menghambat pertumbuhannya.	Reaksi saluran cerna Reaksi hipersensitivitas sesekali
IV. Penghambat kinase molekul kecil
1. Penghambat kinase target tunggal
Imatinib (Glivec, Gleevec)	Leukemia mielogen kronis positif kromosom Philadelphia dan tumor stroma gastrointestinal	Berikatan dengan situs ATP dari protein kinase Abl, menghambat aktivitas kinase, mencegah proliferasi dan menginduksi apoptosis pada sel-sel positif Bcr-Abl.	Retensi urin Reaksi saluran cerna Nyeri otot dan kelelahan Toksisitas sistem kardiovaskular Toksisitas hati Hipertensi
Dasatinib
Nilotinib
Bosutinib
Ponatinib
Gefitinib	Pengobatan lini kedua untuk kanker paru-paru non-sel kecil stadium lanjut atau metastatik.	Berikatan dengan domain kinase intraseluler, memblokir aktivitas EGFR (reseptor faktor pertumbuhan epidermal tirosin kinase) dan jalur pensinyalan hilir.	Reaksi saluran cerna Papula dan gatal, serta gejala kulit lainnya Hipertensi
Erlotinib
Ikotinib
Afatinib
Temsirolimus	Kanker ginjal stadium lanjut	Memblokir jalur pensinyalan PI3K-Akt-mTOR dan proses transduksi sinyal yang dimediasi mTOR lainnya.	Reaksi merugikan yang terjadi sesekali
Everolimus
Vemurafenib	Melanoma yang tidak dapat dibedah atau metastatik dengan mutasi BRAF V600E	Memblokir kinase B-Raf
Dabrafenib
Ibrutinib	Limfoma sel mantel, leukemia limfositik kronis, makroglobulinemia	Memblokir protein tirosin kinase BTK
Idelalisib	Leukemia limfoblastik akut refrakter, limfoma non-Hodgkin sel B folikuler refrakter, limfoma limfositik kecil refrakter	Memblokir kinase lipid PI3Kδ
Osimertinib	Kanker paru-paru non-sel kecil	Menghambat protein EGFR tirosin kinase
2. Penghambat kinase multi-target
Sorafenib	Kanker ginjal, kanker hati, dll.	Memblokir jalur pensinyalan Ras/Raf/MEK/ERK sekaligus menghambat aktivitas tirosin kinase VEGFR (reseptor faktor pertumbuhan endotel vaskular) dan PDGFR (reseptor faktor pertumbuhan platelet turunan).	Kelelahan Reaksi saluran cerna Ruam Alopesia
Sunitinib	Kanker ginjal stadium lanjut, tumor stroma gastrointestinal, kanker pankreas stadium lanjut	Memblokir situs pengikatan ATP dari domain tirosin kinase intraseluler VEGFR1/2/3 dan PDGFR, sekaligus menghambat c-kit (reseptor faktor sel punca), RET (reseptor faktor neurotropik yang berasal dari sel glial), CSF-1R (reseptor faktor perangsang koloni-1), dan tirosin kinase protein lainnya.
Pazopanib	Kanker ginjal stadium lanjut, sarkoma jaringan lunak stadium lanjut	Menghambat protein tirosin kinase VEGFR-1/2/3, PDGFR-α/β, dan c-kit.	Hipertensi Reaksi saluran cerna Depigmentasi rambut
Vandetanib	Kanker tiroid meduler stadium lanjut atau metastatik	Menghambat protein tirosin kinase VEGFR, EGFR, dan RET.	Reaksi saluran cerna Ruam Hipertensi Infeksi saluran napas atas
Lapatinib	Kanker payudara stadium lanjut atau metastatik	Menghambat protein tirosin kinase ErbB1/EGFR dan ErbB2/HER2	Reaksi saluran cerna Ruam Kesulitan bernapas Insomnia
Krizotinib	Kanker paru-paru non-sel kecil metastatik ALK-positif	Menghambat protein tirosin kinase ALK, C-MET, dan HGFR.	Reaksi saluran cerna Ruam
Ruksolitinib	Mielofibrosis primer risiko sedang atau tinggi	Menghambat protein tirosin kinase JAK1 dan JAK2	Reaksi saluran cerna
Aksitinib	Mielofibrosis primer, polisitemia vera	Menghambat VEGF, C-KIT, PDGFRA, dan kinase tirosin protein lainnya.	Reaksi saluran cerna Ruam Hipertensi Infeksi saluran napas atas
Regorafenib	Kanker kolorektal metastatik, tumor stroma gastrointestinal stadium lanjut	Menghambat VEGFR dan kinase tirosin protein lainnya.	Reaksi saluran cerna Ruam
Kabozantinib	Kanker tiroid meduler progresif atau metastatik	Menghambat protein tirosin kinase VEGFR dan C-MET.	Reaksi saluran cerna Ruam
Trametinib	melanoma yang tidak dapat dibedah atau metastatik dengan mutasi BRAF V600E	Menghambat kinase serin/treonina MEK1 dan MEK2	Reaksi merugikan yang terjadi sesekali
Seritinib	Kanker paru-paru non-sel kecil metastatik ALK-positif	Menghambat ALK dan kinase tirosin protein lainnya	Reaksi saluran cerna Ruam Hipertensi
Palbosiklib	Kanker payudara stadium lanjut pada wanita pascamenopause dengan status ER-positif dan HER2-negatif	Menghambat kinase serin/treonina CDK4 dan CDK6	Reaksi merugikan yang terjadi sesekali
Lenvatinib	Tumor tiroid berdiferensiasi yang kambuh secara lokal atau metastasis, progresif, dan resisten terhadap radioterapi, serta kanker hati.	Menghambat VEGFR, PDGFR, dan kinase tirosin protein lainnya.	Reaksi saluran cerna Ruam Hipertensi
V. Obat antineoplastik lainnya
1. Penghambat proteasom
Bortezomib	Mieloma multipel	Menghambat kimotripsin dan tripsin dari subunit proteasom 26S.	rowspan="2"	Kelelahan Reaksi saluran cerna Trombositopenia
Karfilzomib
2. Penghambat histon deasetilase
Vorinostat (SAHA)	Limfoma sel T kulit	Menghambat histon deasetilase (HDAC)-1/2/3/6	Reaksi merugikan yang terjadi sesekali
3. Obat antibodi monoklonal
Rituksimab	Limfoma non-Hodgkin	Berikatan dengan antigen CD20, menyebabkan lisis limfosit B.	rowspan="2"	Demam Infeksi Menggigil Reaksi saluran cerna
Alemtuzumab	Leukemia	Berikatan dengan antigen CD52, menyebabkan apoptosis sel target positif CD52.
Ibritumomab	Limfoma non-Hodgkin yang kambuh atau resisten terhadap pengobatan	Membawa isotop radioaktif 90Y, berikatan dengan antigen CD20, memusatkan 90Y di lokasi tumor dan membunuh sel tumor dalam jarak 5 mm melalui radiasi beta.	Reduksi sel darah Reaksi saluran cerna Hipotension Kelelahan
Tositumomab	Limfoma non-Hodgkin	-		Trastuzumab	Kanker payudara metastatik dengan ekspresi HER-2 (reseptor faktor pertumbuhan epidermal) yang tinggi	Berikatan secara selektif dengan HER-2 (ErbB-2), memblokir jalur pensinyalan PI3K dan MAPK yang dimediasi HER-2, menghambat proliferasi sel tumor yang mengekspresikan HER-2 secara berlebihan.	Sakit kepala Menggigil Reaksi saluran cerna
Setuksimab	Kanker usus besar metastatik, tumor kepala dan leher	Menghambat proliferasi tumor yang dimediasi oleh jalur pensinyalan EGFR.
Panitumumab	Kanker usus besar metastatik
Nimotuzumab	Kanker nasofaring stadium III/IV dengan ekspresi HER-1 positif
Pertuzumab	Kanker payudara dengan ekspresi HER-2 positif
Bevasizumab	Kanker usus besar metastatik, kanker paru-paru non-sel kecil stadium lanjut, kanker ginjal metastatik, glioma ganas	Berikatan dengan VEGF (faktor pertumbuhan endotel vaskular), mencegah VEGF berikatan dengan reseptornya (KDR dan Flt-1) pada sel endotel vaskular tumor, sehingga menghambat angiogenesis tumor.	Hipertensi Risiko strok dan serangan jantung Proteinuria Perforasi saluran cerna Gangguan penyembuhan luka
Ipilimumab	Melanoma, kanker paru-paru	Menghambat CTLA4	Reaksi merugikan yang terjadi sesekali
Pembrolizumab	Melanoma, kanker paru-paru non-sel kecil	Menghambat PD1
4. Obat-obatan yang mengatur keseimbangan hormon[Catatan 1]
Dietilstilbestrol	Kanker payudara menopause	Mengatur keseimbangan hormon, menghambat kanker tertentu yang bergantung pada hormon, dan berfungsi sebagai terapi tambahan.	(Lihat sistem genitourinari dan steroid seks, terapi endokrin, glukokortikoid, kortikosteroid, dll.)
Metiltestosteron	Kanker payudara stadium lanjut dengan metastasis tulang
Testosteron propionat
Fluoksimesteron
Medroksiprogesteron (MPA)	Kanker payudara, kanker ginjal, kanker endometrium
Prednison	Terapi tambahan untuk limfoma Hodgkin dan limfoma
Tamoksifen (TAM)	Kanker payudara
Goserelin	Kanker prostat, kanker payudara menopause
Leuprorelin	Kanker prostat dan kanker payudara pada wanita pramenopause dan yang reseptor estrogennya positif
Flutamida	Kanker prostat
Toremifen	Kanker payudara metastatik reseptor estrogen positif menopause
Letrozol	kanker payudara stadium lanjut pascamenopause
Anastrozol	Terapi tambahan untuk kanker payudara pascamenopause
Aminoglutetimida (AG)	kanker payudara stadium lanjut pascamenopause
5. Obat dengan mekanisme antineoplastik lainnya
Endostar (Rh-Endostatin)	Terapi tambahan untuk kanker paru-paru non-sel kecil	Menghambat proliferasi dan migrasi sel endotelium vaskular tumor, sehingga menekan angiogenesis tumor.	Toksisitas jantung Toksisitas sistem pencernaan
Asam retinoat (Tretinoin)	Leukemia promielositik akut	Memodulasi dan mendegradasi domain reseptor asam retinoat (RARα) dari protein fusi PML-RARα, menginduksi diferensiasi leukosit dan apoptosis.	Kemandulan dan teratogenisitas
Asam arsenit (As2O3)	Leukemia promielositik akut	Memodulasi dan mendegradasi protein fusi PML-RARα, menurunkan ekspresi gen bcl-2, menginduksi diferensiasi leukosit dan apoptosis.	Membutuhkan kontrol dosis yang ketat, dosis tinggi bersifat karsinogenik.
Ubenimeks	Terapi kombinasi dengan kemoterapi atau radioterapi, defisiensi imun pada lansia, dll.	Secara kompetitif menghambat aktivitas aminopeptidase B dan leusin peptidase, meningkatkan fungsi limfosit T dan aktivitas sel pembunuh alami. Ia juga mendorong sintesis faktor perangsang koloni, merangsang regenerasi dan diferensiasi sel sumsum tulang, serta mengganggu metabolisme sel tumor, menghambat proliferasi.	Toksisitas sistem pencernaan Ruam Peningkatan transaminase ringan sementara
Norkantaridin	Kemoterapi tambahan untuk kanker hati, kanker kerongkongan, kanker lambung, sirosis	Menghambat sintesis protein sel kanker, memengaruhi sintesis DNA dan RNA, mengurangi kadar hormon kanker (terutama siklik guanosin monofosfat-fosfodiesterase), dan meningkatkan produksi interleukin II oleh limfosit limpa dan produksi interleukin I oleh makrofag, sehingga meningkatkan kekebalan tubuh.	Toksisitas sistem pencernaan Bentuk sediaan suntik dapat menyebabkan reaksi kulit.
Kukurbitasin B	Terapi tambahan untuk kanker hati primer	Menunjukkan berbagai aktivitas biologis, termasuk perlindungan hati, menghambat aktivasi faktor transkripsi STAT3, dan mengganggu sitoskeleton aktin sel tumor.	Reaksi pencernaan
Ginkgo biloba	Terapi tambahan untuk kanker metastatik	Mengandung lebih dari 100 komponen kimia, dengan flavonoid dan terpene lakton sebagai bahan aktif dengan aktivitas antitumor.	Interaksi dengan antikoagulan

Mekanisme kerja

Populasi sel tumor meliputi sel yang berproliferasi, sel diam (fase G₀), dan sel yang tidak berproliferasi. Rasio sel tumor yang berproliferasi terhadap total populasi sel tumor disebut fraksi pertumbuhan (GF). Waktu dari akhir satu pembelahan sel hingga akhir pembelahan sel berikutnya disebut siklus sel, yang terdiri dari empat fase: pra-sintesis DNA (fase G₁), sintesis DNA (fase S), pasca-sintesis DNA (fase G₂), dan mitosis (fase M).^[7]

Obat sitotoksik

Obat sitotoksik memberikan efek sitotoksik pada sel tumor dalam berbagai fase siklus sel dan menunda transisi fase dengan memengaruhi peristiwa biokimia.^[25] Berdasarkan sensitivitasnya terhadap sel tumor pada fase spesifik, obat sitotoksik secara umum dibagi menjadi dua kategori:

1. Agen non-spesifik siklus sel (CCNSA): Obat-obatan ini membunuh sel pada berbagai fase siklus proliferatif, termasuk sel fase G₀, seperti obat-obatan yang secara langsung merusak struktur DNA atau memengaruhi fungsi replikasi atau transkripsinya (misalnya agen pengalkilasi, antibiotik antitumor, dan kompleks platinum). Obat-obatan ini seringkali memiliki efek yang kuat pada sel tumor ganas, dengan cepat membunuhnya secara bergantung pada dosis, dengan efek yang meningkat secara eksponensial dalam batas toksisitas yang dapat ditoleransi tubuh.^[23]
2. Agen spesifik siklus sel (fase) (CCSA): Obat-obatan ini hanya sensitif terhadap fase spesifik siklus proliferatif dan tidak terhadap sel fase G₀, seperti antimetabolit yang bekerja pada sel fase S dan obat vinblastin yang bekerja pada sel fase M. Obat-obatan ini memiliki efek yang lebih lemah pada sel tumor, dengan sitotoksisitas yang bergantung pada waktu, membutuhkan durasi tertentu untuk berefek, dan efikasinya tidak meningkat melebihi dosis tertentu.^[23]

Obat-obatan non-sitotoksik

Obat-obatan non-sitotoksik terutama menargetkan molekul pengatur utama dalam proses patologi molekuler tumor.^[3] Contohnya termasuk hormon atau antagonisnya yang mengubah ketidakseimbangan hormon; penghambat protein tirosin kinase, penghambat farnesiltransferase, penghambat jalur pensinyalan MAPK, dan regulator siklus sel yang menargetkan molekul transduksi sinyal sel; antibodi monoklonal yang menargetkan reseptor transduksi sinyal sel yang berhubungan dengan proliferasi; penghambat angiogenesis yang mengganggu atau menghambat pembentukan pembuluh darah baru, secara efektif mencegah pertumbuhan dan metastasis tumor; obat anti-metastasis yang mengurangi pelepasan sel kanker, adhesi, dan degradasi membran basal; dan penghambat yang menargetkan telomerase untuk mendorong diferensiasi sel tumor ganas.^[23]

Toksikologi

Saat ini, obat sitotoksik yang digunakan secara klinis kurang memiliki selektivitas ideal terhadap sel tumor dibandingkan sel normal, artinya meskipun membunuh sel tumor ganas, obat tersebut juga menyebabkan kerusakan pada jaringan normal. Reaksi toksik merupakan faktor kunci yang membatasi dosis yang digunakan dalam kemoterapi dan juga memengaruhi kualitas hidup pasien.^[27] Beberapa obat yang ditargetkan secara molekuler dalam obat non-sitotoksik, seperti penghambat jalur pensinyalan tumor, dapat secara spesifik menargetkan situs molekuler tertentu dalam sel tumor yang biasanya tidak diekspresikan atau diekspresikan minimal pada sel normal. Oleh karena itu, obat non-sitotoksik umumnya memiliki keamanan yang tinggi, toleransi yang baik, dan reaksi toksik yang lebih ringan.^[28]

Reaksi merugikan dari obat sitotoksik

Reaksi toksik umum

• Penekanan sumsum tulang: Salah satu hambatan utama dalam kemoterapi kanker, sebagian besar obat sitotoksik, kecuali hormon, bleomisin, dan L-asparaginase, menyebabkan berbagai tingkat penekanan sumsum tulang. Kemungkinan penurunan jumlah sel darah perifer setelah kemoterapi bergantung pada masa hidup sel, dengan sel darah perifer yang berumur lebih pendek lebih mungkin menurun, biasanya dimulai dengan leukopenia diikuti oleh trombositopenia, umumnya tanpa menyebabkan anemia berat. Selain menggunakan faktor perangsang koloni seperti GM-CSF, G-CSF, M-CSF, dan EPO untuk mengelola penurunan sel darah, perawatan keperawatan harus mencakup tindakan untuk mencegah infeksi dan mengendalikan perdarahan.^[28]
• Reaksi pencernaan: Reaksi toksik yang paling umum dari obat sitotoksik. Mual dan muntah yang disebabkan oleh kemoterapi diklasifikasikan menjadi akut (dalam 24 jam setelah kemoterapi) dan tertunda (setelah 24 jam). Untuk obat-obatan dengan potensi mual muntah yang tinggi atau sedang, deksametason dan antagonis reseptor 5-HT₃ (misalnya ondansetron) dapat digunakan, sedangkan obat-obatan dengan potensi mual muntah ringan dapat diatasi dengan metoklopramid atau klorpromazin. Kemoterapi juga dapat merusak jaringan mukosa gastrointestinal yang berkembang biak dengan cepat, sehingga mudah menyebabkan stomatitis, tukak mulut, glossitis, dan esofagitis, yang mengharuskan perhatian pada kebersihan mulut untuk mencegah infeksi.^[28]
• Kerontokan rambut: Kulit kepala manusia normal memiliki sekitar 100.000 helai rambut, dengan 10%–15% sel penghasil rambut berada dalam fase istirahat, sementara sebagian besar aktif tumbuh, sehingga sebagian besar obat sitotoksik mampu menyebabkan berbagai tingkat kerontokan rambut. Selama kemoterapi, penggunaan topi es untuk mendinginkan kulit kepala, yang menyebabkan vasokonstriksi lokal, atau penggunaan tourniquet di garis rambut dapat mengurangi pengiriman obat ke folikel rambut, sehingga mengurangi kerontokan rambut. Rambut dapat tumbuh kembali setelah kemoterapi dihentikan.^[29]

Reaksi toksik spesifik

• Toksisitas jantung: Paling umum terjadi dengan doksorubisin, yang dapat menyebabkan degenerasi miokard dan edema interstisial. Toksisitas jantung mungkin terkait dengan pembentukan radikal bebas yang diinduksi doksorubisin.^[28]
• Toksisitas sistem pernapasan: Terutama bermanifestasi sebagai pneumonia interstisial dan fibrosis paru, dengan obat-obatan utama termasuk bleomisin, karmustin, mitomisin C, metotreksat, dan gefitinib. Penggunaan bleomisin dosis tinggi jangka panjang dapat menyebabkan pneumonia interstisial dan fibrosis paru, mungkin karena kurangnya enzim penginaktivasi bleomisin pada sel endotel paru.^[30]
• Toksisitas hati: Beberapa obat sitotoksik seperti L-asparaginase, daktinomisin, dan siklofosfamid, dapat menyebabkan kerusakan hati.^[30]
• Toksisitas sistem kemih: Siklofosfamid dosis tinggi dapat menyebabkan sistitis hemoragik, kemungkinan karena sejumlah besar metabolit akrolein yang diekskresikan melalui saluran kemih; pemberian mesna secara bersamaan dapat mencegah hal ini. Sisplatin, yang disekresikan oleh tubulus ginjal, dapat merusak tubulus proksimal dan distal. Mempertahankan produksi urin yang adekuat dapat membantu mengurangi toksisitas sistem kemih.^[29]
• Neurotoksisitas: Vinkristin kemungkinan besar menyebabkan neuropati perifer. Sisplatin, metotreksat, dan 5-fluorourasil kadang-kadang dapat menyebabkan neurotoksisitas.^[29]
• Reaksi hipersensitivitas: Obat antineoplastik yang berupa polipeptida atau protein, seperti L-asparaginase dan bleomisin, cenderung menyebabkan reaksi hipersensitivitas ketika diberikan secara intravena. Reaksi hipersensitivitas paklitaksel mungkin terkait dengan eksipien minyak jarak terpolietoksilasi.^[29]
• Nekrosis jaringan dan trombosis vena dalam: Obat yang sangat mengiritasi, seperti mitomisin C dan doksorubisin, dapat menyebabkan tromboflebitis di tempat suntikan, dan ekstravasasi larutan suntikan dapat menyebabkan nekrosis jaringan lokal, sehingga memerlukan teknik penyuntikan yang tepat.^[27]

Reaksi toksik jangka panjang

• Tumor ganas primer kedua: Banyak obat antineoplastik, khususnya agen pengalkilasi, bersifat mutagenik dan karsinogenik, serta memiliki efek imunosupresif. Pada pasien yang mencapai kelangsungan hidup jangka panjang setelah kemoterapi, beberapa mungkin mengembangkan tumor ganas primer kedua yang berpotensi terkait dengan kemoterapi.^[27]
• Kemandulan dan teratogenisitas: Banyak obat antineoplastik, terutama agen alkilasi, dapat memengaruhi produksi sel nutfah dan fungsi endokrin, menyebabkan infertilitas dan efek teratogenik. Pada pasien pria, jumlah sel germinal testis menurun secara signifikan, menyebabkan infertilitas pria; pada pasien wanita disfungsi ovarium permanen dan amenorea dapat terjadi, dan pada wanita hamil keguguran atau teratogenesis dapat terjadi.^[30]

Reaksi merugikan obat non-sitotoksik

Obat non-sitotoksik memiliki reaksi toksik yang lebih ringan tetapi masih menunjukkan beberapa efek samping.^[30]

Obat antibodi monoklonal

Obat antibodi monoklonal diklasifikasikan menjadi antibodi monoklonal murinae, antibodi monoklonal kimerik, antibodi monoklonal terhumanisasi, dan antibodi monoklonal terhumanisasi sepenuhnya. Antibodi monoklonal murinae (obat dengan akhiran nama generik "-momab") memiliki spesifisitas yang baik dan metabolisme yang cepat; tetapi karena kurangnya komponen terhumanisasi, menginduksi antibodi anti-mencit manusia, yang mengakibatkan efek samping yang signifikan.^[31] Karena efek samping yang signifikan ini, tidak ada obat antibodi monoklonal murinae baru yang memasuki penelitian klinis sejak tahun 2003.^[22] Antibodi monoklonal kimerik (obat dengan akhiran nama generik “-ksimab”) terdiri dari daerah variabel (V) antibodi monoklonal murinae yang disambung dengan daerah konstan (C) antibodi manusia, dengan komponen manusia mencapai 60%–70%, sehingga mengurangi efek samping sekaligus mempertahankan spesifisitas pengikatan antigen. Antibodi monoklonal terhumanisasi (obat dengan akhiran nama generik “-zumab” atau “-umab”) menggantikan CDR antibodi manusia dengan CDR antibodi monoklonal murinae, dengan komponen manusia mencapai sekitar 90%, sehingga semakin mengurangi efek samping tetapi sedikit menurunkan kapasitas pengikatan antigen. Antibodi monoklonal yang sepenuhnya dihumanisasi (obat dengan akhiran nama generik “-mumab” atau “-umab”) diproduksi dengan teknologi penghapusan gen, menggantikan gen antibodi mencit dengan gen antibodi manusia, diikuti dengan imunisasi dengan antigen dan teknik hibridoma. Dengan komponen 100% manusia, obat ini memiliki efek samping minimal dan efikasi terapeutik yang tidak terpengaruh.^[31]

Penghambat kinase molekul kecil

Karena spesifisitasnya yang tinggi, penghambat kinase molekul kecil memiliki efek samping minimal, dengan reaksi pencernaan sebagai yang paling umum.^[28] Penghambat yang menargetkan reseptor faktor pertumbuhan epidermal (EGFR) dan reseptor faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGFR) seperti gefitinib dapat memengaruhi sistem peredaran darah pasien, menyebabkan hipertensi dan efek samping gula darah tinggi.^[1]

Resistensi obat

Sel tumor yang mengembangkan resistensi terhadap obat antineoplastik merupakan penyebab utama kegagalan kemoterapi.^[2] Beberapa sel tumor menunjukkan resistensi alami, di mana sel-sel tersebut secara inheren tidak sensitif terhadap obat-obatan tertentu, seperti sel tumor fase G₀, yang umumnya tidak sensitif terhadap sebagian besar obat antineoplastik. Sel tumor lainnya mengembangkan resistensi yang didapat, menjadi tidak sensitif terhadap obat-obatan yang awalnya sensitif setelah periode pengobatan.^[32] Bentuk resistensi yang paling menonjol dan umum adalah resistensi obat berganda (MDR) atau resistensi obat pleiotropik, di mana sel tumor mengembangkan resistensi terhadap beberapa obat antineoplastik yang beragam secara struktural dan mekanistik setelah terpapar satu obat.^[27] Mekanisme resistensi obat kompleks, bervariasi menurut obat dan melibatkan beberapa mekanisme resistensi untuk obat yang sama. Dasar genetik resistensi telah ditetapkan, dengan sel tumor memiliki tingkat mutasi tetap selama proliferasi, setiap mutasi berpotensi menyebabkan galur tumor yang resisten. Dengan demikian, semakin besar tumor (yaitu semakin banyak pembelahan), semakin besar kemungkinan munculnya galur resisten. Hipotesis sel induk tumor menyatakan bahwa sel punca tumor merupakan penyebab utama kegagalan kemoterapi, dengan resistensi obat sebagai salah satu karakteristiknya.^[7] Penelitian modern menunjukkan bahwa sel tumor lebih mungkin mengembangkan resistensi terhadap obat yang ditargetkan secara molekuler.^[27]

Farmaseutika

Karena kurangnya selektivitas obat sitotoksik, obat-obatan ini menyebabkan efek samping yang signifikan.^[2] Selain mengembangkan obat non-sitotoksik baru untuk mengurangi efek samping, memodifikasi bentuk sediaan obat sitotoksik merupakan strategi penting. Pada tahun 1906, Paul Ehrlich mengusulkan konsep sistem obat yang ditargetkan. Formulasi yang ditargetkan, yang dianggap sebagai generasi keempat bentuk sediaan obat, dianggap cocok untuk obat antineoplastik.^[34] Formulasi ini meningkatkan spesifisitas obat non-sitotoksik dan memberikan selektivitas pada obat sitotoksik.

Formulasi yang ditargetkan pada awalnya sebagian besar bersifat pasif.^[11] Pada tahun 1961, ahli hematologi Britania Raya Alec Bangham menemukan liposom.^[35][36][37] Pada tahun 1971, liposom pertama kali digunakan sebagai pembawa obat, menandai formulasi target pasif paling awal.^[38] Liposom memungkinkan obat untuk secara selektif membunuh atau menghambat proliferasi sel kanker, meningkatkan selektivitas untuk jaringan limfoid. Karena sel tumor mengandung konsentrasi fosfatase dan asilase yang lebih tinggi daripada sel normal, enkapsulasi obat antikanker dalam liposom memfasilitasi pelepasan obat karena aksi enzimatik dan meningkatkan retensi obat di area target.^[39][40] Formulasi target aktif meliputi pembawa obat yang dimodifikasi (misalnya mikroemulsi seng ibuprofen), bakal obat (misalnya siklofosfamid), dan kompleks obat-makromolekul. Karena selektivitasnya yang lebih tinggi, formulasi target aktif memberikan obat langsung ke area target, sehingga meningkatkan efektivitas terapi.^[11]

Dengan kemajuan dalam biologi molekuler, penelitian tentang formulasi target fisikokimia telah semakin mendalam. Ini termasuk formulasi target magnetik, formulasi target emboli, formulasi target termosensitif, dan formulasi target sensitif pH. Formulasi target magnetik membungkus obat dengan bahan feromagnetik dalam pembawa polimer, dipandu oleh medan magnet eksternal untuk pengiriman dan lokalisasi yang ditargetkan di dalam tubuh, terutama digunakan sebagai pembawa obat antikanker. Formulasi target emboli memblokir suplai darah dan nutrisi ke area target, menyebabkan nekrosis iskemik sel kanker. Formulasi emboli yang mengandung obat antineoplastik menggabungkan embolisasi dengan kemoterapi target. Formulasi sensitif pH memanfaatkan pH cairan interstisial tumor yang jauh lebih rendah dibandingkan dengan jaringan normal di sekitarnya untuk terapi target.^[11]

Metode pembuatan obat

Sebagian besar obat antineoplastik diproduksi secara industri melalui sintesis total atau semi-sintesis, sementara beberapa obat (misalnya obat antineoplastik berbasis polipeptida atau protein) diproduksi dalam skala besar melalui metode biofarmasi atau ekstraksi komponen alami.^[1]

Pengembangan di masa depan

Dengan pemahaman yang lebih dalam tentang patogenesis tumor dan regulasi diferensiasi sel, proliferasi, dan apoptosis pada tingkat molekuler, obat antineoplastik telah bergeser dari efek sitotoksik tradisional ke penargetan berbagai jalur molekuler.^[15] Obat antineoplastik yang ditargetkan secara molekuler yang baru dipasarkan dapat dibagi menjadi obat kimia molekul kecil dan obat bioteknologi. Yang pertama terutama terdiri dari berbagai penghambat kinase molekul kecil, bersama dengan penghambat proteasom dan beberapa obat epigenetik. Yang terakhir, yang diwakili oleh obat antibodi monoklonal, semakin menjadi landasan terapi kanker. Obat-obatan ini melampaui agen sitotoksik langsung tradisional.^[4] Pengembangan obat antineoplastik yang ditargetkan secara molekuler saat ini menjadi topik hangat dalam pengembangan obat.^[14]

Pengembangan obat berbasis target

Metode saat ini untuk mengembangkan target untuk obat antineoplastik meliputi: mengidentifikasi target dari senyawa monomerik yang efektif; menemukan target berdasarkan perbedaan ekspresi gen antara jaringan normal dan patologis; mengidentifikasi target melalui analisis kuantitatif dan studi komparatif perubahan profil ekspresi protein dalam keadaan normal versus keadaan sakit; menemukan target berdasarkan interaksi protein; dan menggunakan teknologi interferensi RNA untuk secara spesifik menekan ekspresi gen yang berbeda dalam sel, mengidentifikasi target melalui perubahan fenotipe seluler. Pengembangan obat antineoplastik baru melibatkan penggunaan struktur tiga dimensi target, menggunakan perancangan obat berbantuan komputer untuk dengan cepat menyaring senyawa timbal, dan selanjutnya mendapatkan obat target. Target utama untuk obat antineoplastik bertarget baru dibagi menjadi genomik dan proteomik. Saat ini, obat antineoplastik bertarget berfokus pada dua jenis gen penggerak utama: satu adalah molekul reseptor yang terletak pada membran sel (misalnya HER2/neu), dan yang lainnya adalah molekul dalam jalur pensinyalan intraseluler utama (misalnya EGFR). Mutasi seperti insersi, delesi, penataan ulang, atau amplifikasi mengaktifkan gen penggerak, memberikan kemampuan adaptasi pada sel kanker, sehingga mendorong perkembangan dan progresi kanker. Target protein untuk obat antineoplastik bertarget terutama meliputi protein spesifik penyakit (misalnya polipeptida Op18, protein kejut panas 70), molekul biomarker (misalnya keratin seluler CK19), dan molekul enzim (misalnya histon deasetilase (HDAC)).

Lihat juga

• Daftar antineoplastik
• Kanker
• Neoplasma
• Leukemia
• Sel punca kanker
• Pengembangan obat

Catatan

1. ↑ Sebenarnya, obat-obatan ini termasuk dalam obat terapi sistem endokrin (kode ATC L02), tetapi karena penggunaannya yang luas dalam pengobatan kanker, obat-obatan ini dicantumkan di sini.

Referensi

Pranala luar

• Find Cancer Clinical Trials Diarsipkan 2015-05-02 di Wayback Machine
• American Cancer Society - Chemotherapy Templat:Access-date
• Antineoplastic Agents on DrugBank Databases Diarsipkan 2020-07-16 di Wayback Machine

Templat:Targeted cancer therapeutic agentsTemplat:Growth factor receptor modulatorsTemplat:Tumors

Templat:Chemotherapeutic agents