Sisplatin

Sisplatin

Data klinis
Nama dagang	Platinol, others
Nama lain	Cisplatinum, platamin, neoplatin, cismaplat, cis-diamminedichloroplatinum(II) (CDDP)
AHFS/Drugs.com	monograph
MedlinePlus	a684036
License data	US DailyMed: Cisplatin
Kategori kehamilan	AU:D[1] Contraindicated[1]
Rute pemberian	Infus
Kode ATC	L01XA01(WHO)
Status hukum
Status hukum	AU:S4 (Prescription only) CA:℞-only UK:POM (Hanya resep) US:℞-only
Data farmakokinetika
Bioavailabilitas	100% (IV)
Pengikatan protein	> 95%
Waktu paruh eliminasi	30–100 hours
Ekskresi	Renal
Pengenal
Nama IUPAC (SP-4-2)-diamminedichloridoplatinum(II)
Nomor CAS	15663-27-1 Y
PubChem CID	2767
DrugBank	DB00515 Y
ChemSpider	76401 N
UNII	Q20Q21Q62J
KEGG	D00275 Y
ChEBI	CHEBI:27899 Y
ChEMBL	ChEMBL2068237 N
Ligan PDB	CPT (PDBe, RCSB PDB)
CompTox Dashboard (EPA)	DTXSID50275807
ECHA InfoCard	100.036.106
Data sifat kimia dan fisik
Rumus	[Pt(NH3)2Cl2]
Massa molar	300,05 g·mol−1
Model 3D (JSmol)	Gambar interaktif
SMILES Cl[Pt@SP1](Cl)([NH3])[NH3]
InChI InChI=1S/2ClH.2H3N.Pt/h2*1H;2*1H3;/q;;;;+2/p-2 Y Key:LXZZYRPGZAFOLE-UHFFFAOYSA-L Y
NY (what is this?)  (verify)

Sisplatin adalah senyawa kimia dengan rumus sis-[Pt(NH₃)₂Cl₂]. Senyawa ini merupakan kompleks koordinasi platina yang digunakan sebagai obat kemoterapi untuk mengobati berbagai jenis kanker.^[2] Jenis kanker yang dapat diobati dengan sisplatin meliputi kanker testis, kanker ovarium, kanker serviks, kanker kandung kemih, kanker kepala dan leher, kanker esofagus, kanker paru-paru, mesotelioma, tumor otak dan neuroblastoma.^[2] Obat ini diberikan melalui suntikan intravena.^[2]

Efek samping yang umum meliputi supresi sumsum tulang, gangguan pendengaran, bahkan hingga kehilangan kemampuan mendengar, kerusakan ginjal, dan muntah.^[2][3][4] Efek samping serius lainnya meliputi mati rasa, kesulitan berjalan, reaksi alergi, gangguan elektrolit, dan penyakit jantung.^[2] Penggunaan sisplatin selama kehamilan dapat membahayakan janin yang sedang berkembang.^[2] Sisplatin termasuk dalam kelompok obat antineoplastik berbasis platina. ^[2] Obat ini bekerja, antara lain, dengan berikatan pada DNA dan menghambat replikasi DNA.^[2]

Sisplatin pertama kali dilaporkan pada 1845 dan memperoleh izin penggunaan medis pada 1978 dan 1979.^[5][2] Obat ini tercantum dalam Daftar Obat Esensial Organisasi Kesehatan Dunia.^[6][7]

Kegunaan medis

Sisplatin diberikan secara intravena melalui infus jangka pendek menggunakan larutan salin normal untuk mengobati keganasan tumor padat maupun keganasan hematologis. Obat ini digunakan untuk mengobati berbagai jenis kanker, seperti sarkoma, sejumlah karsinoma (misalnya, kanker paru-paru sel kecil, karsinoma sel skuamosa kepala dan leher, dan kanker ovarium), limfoma, kanker kandung kemih, kanker serviks,^[8] serta tumor sel germinal.

Pengenalan sisplatin sebagai terapi standar untuk kanker testis meningkatkan angka remisi dari 5–10% sebelum 1974 menjadi 75–85% pada 1984.^[9]

Efek samping

Sisplatin memiliki sejumlah efek samping yang dapat membatasi penggunaannya:

• Nefrotoksisitas (kerusakan ginjal): Efek samping utama yang membatasi dosis dan menjadi perhatian penting dalam praktik klinis. Sisplatin terakumulasi secara selektif di tubulus proksimal melalui mekanisme transportasi dari sisi basolateral ke apikal. Di bagian ini, sisplatin mengganggu metabolisme energi mitokondria dan keseimbangan ion kalsium (Ca²⁺) di retikulum endoplasma, serta merangsang pembentukan spesies oksigen reaktif dan sitokin pro-inflamasi.^[10] Berbagai strategi untuk mengurangi efek tersebut tengah diteliti dalam uji klinis maupun penelitian praklinis, seperti regimen hidrasi, penggunaan amifostin, penghambat transporter, antioksidan, obat antiinflamasi, serta asam epoksieikosatrienoat dan analognya.^[10][11]
• Neurotoksisitas (kerusakan saraf): Neutotoksisitas dapat diperkirakan melalui pemeriksaan konduksi saraf sebelum dan sesudah pengobatan. Efek samping neurologis sisplatin yang umum meliputi gangguan persepsi penglihatan dan pendengaran, yang dapat muncul tidak lama setelah pengobatan dimulai.^[12] Meskipun pemicu apoptosis melalui gangguan replikasi DNA merupakan mekanisme kerja utama sisplatin, mekanisme tersebut belum terbukti berkontribusi terhadap efek samping neurologis. Sisplatin menghambat transporter ion natrium-hidrogen yang peka terhadap rangsangan mekanis dan terikat pada membran sel, yang dikenal sebagai NHE-1, secara nonkompetitif.^[12] Transporter ini umumnya ditemukan pada sel-sel sistem saraf perifer, yang terkonsentrasi dalam jumlah besar di sekitar pusat penerima rangsangan visual dan pendengaran. Interaksi nonkompetitif tersebut dikaitkan dengan ketidakseimbangan hidroelektrolit dan perubahan sitoskeleton, yang keduanya telah dikonfirmasi melalui penelitian in vitro maupun in vivo. Namun, penghambatan NHE-1 terbukti bergantung pada dosis (50% penghambatan terjadi pada konsentrasi 30 μg/mL) dan bersifat reversibel.^[12] Sisplatin juga dapat meningkatkan kadar sfingosin-1-fosfat dalam sistem saraf pusat, sehingga berkontribusi terhadap perkembangan gangguan kognitif pascakemoterapi.^[13][14]
• Mual dan muntah: Sisplatin merupakan salah satu obat kemoterapi dengan potensi tertinggi dalam memicu mual dan muntah. Namun, gejala ini dapat dikendalikan melalui pemberian obat antiemetik secara profilaksis, seperti ondansetron dan granisetron, yang dikombinasikan dengan kortikosteroid. Kombinasi aprepitant, ondansetron, dan deksametason terbukti lebih efektif untuk mengatasi mual dan muntah akibat kemoterapi dengan risiko emetogenik tinggi dibandingkan kombinasi ondansetron dan deksametason saja.
• Ototoksisitas (kerusakan pendengaran): Ototoksisitas akibat sisplatin dapat bersifat parah dan dianggap sebagai salah satu efek samping yang membatasi dosis.^[4] Angka kejadian ototoksisitas akibat sisplatin diperkirakan mencapai 36% pada pasien kanker dewasa dan 40–60% pada pasien anak.^[15] Pemeriksaan audiometri mungkin diperlukan untuk menilai tingkat keparahan ototoksisitas. Obat lain, seperti antibiotik golongan aminoglikosida, juga dapat menyebabkan ototoksisitas. Oleh karena itu, pemberian antibiotik golongan ini umumnya dihindari pada pasien yang menerima sisplatin. Ototoksisitas akibat aminoglikosida maupun sisplatin diduga berkaitan dengan kemampuan keduanya untuk berikatan dengan melanin di stria vascularis telinga bagian dalam atau memicu pembentukan spesies oksigen reaktif. Pada September 2022, Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) menyetujui penggunaan natrium tiosulfat dengan nama dagang Pedmark untuk mengurangi risiko ototoksisitas dan gangguan pendengaran pada pasien yang menerima sisplatin.^[16][17][18] Penelitian mengenai penggunaan suntikan asetilsistein sebagai tindakan pencegahan juga masih berlangsung.^[4][19]
• Gangguan elektrolit: Sisplatin dapat menyebabkan hipomagnesemia (kadar magnesium rendah), hipokalemia (kadar kalium rendah), dan hipokalsemia (kadar kalsium rendah). Hipokalsemia tampaknya terjadi pada pasien yang mengalami penurunan kadar magnesium dalam serum akibat sisplatin. Dengan demikian, kondisi tersebut bukan efek langsung sisplatin.
• Anemia hemolitik: Kondisi ini dapat berkembang setelah beberapa siklus pengobatan sisplatin. Diduga, antibodi yang bereaksi terhadap membran sel darah merah yang berikatan dengan sisplatin menjadi penyebab terjadinya hemolisis.^[20]

Farmakologi

Sisplatin mengganggu replikasi DNA sehingga membunuh sel-sel yang membelah diri dengan cepat, yang secara teori mencakup sel kanker. Setelah diberikan, ion klorida secara perlahan digantikan oleh molekul air sehingga membentuk kompleks aquo sis-[Pt(NH₃)₂(H₂O)Cl]⁺, melalui proses yang disebut akuasi. Pelepasan ion klorida lebih mudah terjadi di dalam sel karena konsentrasi klorida intraseluler hanya sekitar 3–20% dari konsentrasi klorida dalam cairan ekstraseluler, yaitu sekitar 100 mM. ^{[21] [22]}

Molekul air dalam sis-[Pt(NH₃)₂(H₂O)Cl]⁺ mudah digantikan oleh basa heterosiklik yang terdapat pada DNA. Guanin merupakan basa yang paling disukai untuk berikatan dengan sisplatin. Ilmuwan berhasil membuat senyawa model dan menganalisis struktur kristalnya menggunakan kristalografi sinar-X ^[23]

Setelah terbentuk kompleks [Pt(guanine⁻DNA)(NH₃)₂Cl]⁺, ikatan silang dapat terjadi melalui penggantian ion klorida lainnya, biasanya oleh molekul guanin lain.^[24] Sisplatin membentuk ikatan silang dengan DNA melalui beberapa mekanisme sehingga mengganggu pembelahan sel melalui proses mitosis. Kerusakan DNA memicu mekanisme perbaikan DNA, yang selanjutnya mengaktifkan apoptosis apabila kerusakan tersebut tidak dapat diperbaiki. Pada 2008, ditemukan bahwa apoptosis yang dipicu oleh sisplatin pada sel kanker kolon manusia bergantung pada protease serin mitokondria Omi/Htra2.^[25] Karena temuan ini hanya dibuktikan pada sel karsinoma kolon, masih belum diketahui jika protein Omi/HtrA2 juga berperan dalam apoptosis akibat sisplatin pada karsinoma yang berasal dari jaringan tubuh lainnya. ^[25]

Perubahan DNA yang paling menonjol akibat sisplatin adalah pembentukan ikatan silang intrauntai 1,2 dengan basa purin. Ikatan tersebut mencakup aduk intrauntai 1,2 d(GpG), yang membentuk hampir 90% dari seluruh aduk, serta aduk intrauntai 1,2 d(ApG) yang jumlahnya lebih sedikit. Para ahli kimia koordinasi berhasil memperoleh kristal dari hasil reaksi antara sisplatin dan senyawa model DNA berukuran kecil.

Aduk intrauntai 1,3 d(GpXpG) juga dapat terbentuk, tetapi mudah dihilangkan melalui mekanisme perbaikan eksisi nukleotida (NER). Aduk lainnya mencakup ikatan silang antarrantai dan aduk nonfungsional yang diduga turut berkontribusi terhadap aktivitas sisplatin. Interaksi sisplatin dengan protein seluler, khususnya protein yang memiliki domain HMG, juga telah diajukan sebagai salah satu mekanisme penghambatan mitosis, meskipun mekanisme ini kemungkinan bukan cara kerja utamanya.^[27]

Resistensi sisplatin

Kombinasi sisplatin dengan obat kemoterapi lain menjadi salah satu landasan utama pengobatan berbagai jenis kanker. Pada awal pengobatan, sebagian besar kanker menunjukkan respons yang baik terhadap obat berbasis platina. Namun, sebagian besar pasien kanker pada akhirnya mengalami kekambuhan dengan kanker yang menjadi resisten terhadap sisplatin.

Para peneliti telah mengajukan berbagai mekanisme yang dapat menyebabkan resistensi terhadap sisplatin. Mekanisme tersebut mencakup perubahan dalam penyerapan dan pengeluaran obat dari sel, peningkatan proses detoksifikasi obat, penghambatan apoptosis, peningkatan perbaikan DNA, atau perubahan metabolisme.^[28][29]

Oksaliplatin menunjukkan aktivitas terhadap sel kanker yang sangat resisten terhadap sisplatin dalam penelitian laboratorium. Namun, bukti mengenai efektivitasnya dalam pengobatan klinis pasien dengan kanker yang resisten terhadap sisplatin masih terbatas.^[29] Obat paklitaksel juga berpotensi digunakan untuk mengobati kanker yang resisten terhadap sisplatin, meskipun mekanisme yang mendasari aktivitas tersebut belum diketahui.^[30]

Pada model kanker prostat, ditemukan bahwa peningkatan ketergantungan sel terhadap oksidasi asam lemak berkaitan dengan resistensi terhadap sisplatin. Para peneliti telah menguji prodrug berbasis sisplatin, Platin-L, dalam penelitian praklinis untuk mengatasi resistensi tersebut dengan menghambat oksidasi asam lemak yang bergantung pada CPT1A. ^[31]

Transplatin

Transplatin, isomer stereokimia trans dari sisplatin, memiliki rumus trans-[Pt(NH₃)₂]Cl₂ dan tidak menunjukkan efek farmakologis yang sama bermanfaatnya. Para ilmuwan mengajukan dua mekanisme untuk menjelaskan rendahnya aktivitas antikanker transplatina.

Pertama, susunan ligan klorida dalam konfigurasi trans diduga membuat transplatina lebih reaktif secara kimia. Akibatnya, senyawa ini dapat mengalami deaktivasi sebelum mencapai DNA, tempat sisplatin menjalankan aktivitas farmakologisnya. Kedua, konfigurasi stereokimia transplatina membuatnya tidak dapat membentuk aduk intrauntai 1,2 d(GpG) yang menjadi ciri khas sisplatin dan terbentuk dalam jumlah besar.^[32]

Struktur molekul

Sisplatin adalah kompleks koordinasi planar persegi sis -[Pt(NH₃)₂Cl₂].^{[33]: 286–8 [34]: 689} Awalan sis menunjukkan isomer sis, yaitu bentuk isomer ketika dua ligan sejenis menempati posisi yang berdekatan.^{[33] [34]: 550} Nama kimia sistematis molekul ini adalah sis–diamminadikloroplatina.^[33]: 286 Istilah ammina dengan dua huruf m merujuk pada molekul amonia (NH₃) yang bertindak sebagai ligan, untuk membedakannya dari amina yang hanya menggunakan satu huruf m.^[33]: 284

Sejarah

Senyawa sis-[Pt(NH₃)₂Cl₂] pertama kali dideskripsikan oleh ahli kimia Italia Michele Peyrone pada 1845 dan telah lama dikenal sebagai garam Peyrone.^[35][36] Alfred Werner menentukan strukturnya pada 1893.^[24] Pada 1965, Barnett Rosenberg, Van Camp, dan rekan-rekannya dari Michigan State University menemukan bahwa proses elektrolisis pada elektroda platina menghasilkan kompleks platina yang larut dan mampu menghambat pembelahan biner bakteri Escherichia coli (E. coli). Meskipun pertumbuhan sel bakteri terus berlangsung, pembelahannya terhenti. Akibatnya, bakteri tumbuh membentuk filamen dengan panjang hingga 300 kali lipat dari ukuran normalnya.^[37]

Para peneliti menemukan bahwa kompleks Pt(IV) oktahedral sis-[Pt(NH₃)₂Cl₄]], namun tidak dengan isomer trans-nya, mampu memicu pertumbuhan sel E. coli dalam bentuk filamen. Kompleks Pt(II) planar persegi, sis-[Pt(NH₃)₂Cl₂], ternyata lebih efektif dalam memicu pertumbuhan tersebut.^[38][39] Temuan ini kemudian mengantarkan para peneliti pada pengamatan bahwa sis-[Pt(NH₃)₂Cl₂] sangat efektif dalam mengurangi massa sarkoma pada tikus.^[40]

Konfirmasi atas penemuan tersebut dan perluasan pengujian pada berbagai lini sel tumor membuka jalan bagi penggunaan sisplatin dalam pengobatan. Pada 19 Desember 1978, Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) menyetujui penggunaan sisplatin untuk mengobati kanker testis dan kanker ovarium.^[24][41][42] Inggris dan beberapa negara Eropa lainnya menyusul pada 1979.^[43] Sisplatin merupakan obat pertama dalam kelasnya yang dikembangkan.^[44]

Pada 1983, ahli onkologi anak Roger Packer mulai memasukkan sisplatin ke dalam kemoterapi adjuvan untuk mengobati meduloblastoma pada anak-anak.^[45] Protokol pengobatan baru yang dikembangkannya meningkatkan angka kelangsungan hidup bebas penyakit secara signifikan, hingga sekitar 85%.^[46] Protokol Packer kemudian menjadi salah satu standar pengobatan meduloblastoma. Sisplatin juga terbukti sangat efektif dalam mengobati kanker testis. Penggunaannya meningkatkan angka kesembuhan dari 10% menjadi 85%.^[9]

Sintesis

Salah satu metode sintesis sisplatin yang umum digunakan dalam industri dimulai dengan mengubah kalium tetrakloroplatinat menjadi kalium tetraiodoplatinat, sebagaimana pertama kali dijelaskan oleh Dhara.^[47] Reaksi senyawa tetraiodida tersebut dengan amonia menghasilkan sis-diaminadiiodoplatina(II), [Pt(NH₃)₂I₂], yang dapat diisolasi sebagai padatan kristalin berwarna merah kekuningan.

Perlakuan garam tersebut dengan larutan perak nitrat menghasilkan kompleks diaquo [Pt(NH₃)₂(H₂O)₂]²⁺sekaligus mengendapkan perak iodida. Setelah menyaring larutan tersebut, penambahan kalium klorida akan mengendapkan sisplatin:^[48]

Para peneliti juga telah mengembangkan metode sintesis satu tahap untuk menghasilkan sisplatin dengan kemurnian isomerik tinggi dari K₂PtCl₄. ^[49]

Riset

Para peneliti telah mempelajari penggunaan terapi Auger bersama sisplatin untuk meningkatkan efek terapeutiknya tanpa menambah toksisitas pada jaringan normal.^[50] Namun, karena sisplatin menimbulkan efek samping yang signifikan, pengembangan senyawa Pt(II) dan Pd(II) baru dengan struktur berbeda yang memiliki aktivitas antineoplastik menjadi sangat penting. Upaya ini bertujuan menghasilkan obat yang lebih efektif dan memiliki toksisitas lebih rendah.^[51]

Molekul yang menyerupai sisplatin, seperti ([Pt(NH₃)₂Cl]⁺ dan [Pt(NH₃)Cl₂] yang dihubungkan oleh rantai alkandiamina dengan panjang bervariasi, juga menarik perhatian sebagai kandidat obat dalam kemoterapi kanker.^[52][53][54]

Referensi

Tautan eksternal

• "Cisplatin". Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine. Diarsipkan dari asli tanggal 10 Mei 2016.{{cite web}}: Pemeliharaan CS1: Tanggal diterjemahkan otomatis (link)
• IARC Monograph: "sisplatin"
• Wikiversity page for the International Ototoxicity Management Group: https://en.wikiversity.org/wiki/International_Ototoxicity_Management_Group_(IOMG)