Aprepitant

Aprepitant

Data klinis
Nama dagang	Emend, Cinvanti, Aponvie, dll
AHFS/Drugs.com	monograph
MedlinePlus	a604003
License data	US DailyMed: Aprepitant
Kategori kehamilan	AU:B1
Rute pemberian	Oral
Kelas obat	antagonis reseptor NK1, antiemetik
Kode ATC	A04AD12(WHO)
Status hukum
Status hukum	AU:S4 (Prescription only) UK:POM (Hanya resep) US:℞-only[1][2][3] EU:Rx-only[4]
Data farmakokinetika
Bioavailabilitas	60–65%
Pengikatan protein	>95%
Metabolisme	Hati (terutama dimediasi oleh CYP3A4; terdapat kontribusi dari CYP2C19 & CYP1A2)
Waktu paruh eliminasi	9–13 jam
Ekskresi	Ginjal (57%), feses (45%)
Pengenal
Nama IUPAC 5-([(2R,3S)-2-((R)-1-[3,5-Bis(trifluorometil)fenil]etoksi)-3-(4-fluorofenil)morfolino]metil)-1H-1,2,4-triazol-3(2H)-ona
Nomor CAS	170729-80-3 Y
PubChem CID	6918365
IUPHAR/BPS	3490
DrugBank	DB00673 Y
ChemSpider	5293568 Y
UNII	1NF15YR6UY
ChEBI	CHEBI:499361 Y
ChEMBL	ChEMBL1471 Y
CompTox Dashboard (EPA)	DTXSID3049047
ECHA InfoCard	100.202.762
Data sifat kimia dan fisik
Rumus	C23H21F7N4O3
Massa molar	534,43 g·mol−1
Model 3D (JSmol)	Gambar interaktif
SMILES FC(F)(F)c1cc(cc(c1)C(F)(F)F)[C@H](O[C@H]4OCCN(CC/2=N/C(=O)NN\2)[C@H]4c3ccc(F)cc3)C
InChI InChI=1S/C23H21F7N4O3/c1-12(14-8-15(22(25,26)27)10-16(9-14)23(28,29)30)37-20-19(13-2-4-17(24)5-3-13)34(6-7-36-20)11-18-31-21(35)33-32-18/h2-5,8-10,12,19-20H,6-7,11H2,1H3,(H2,31,32,33,35)/t12-,19+,20-/m1/s1 Y Key:ATALOFNDEOCMKK-OITMNORJSA-N Y
(verify)

Aprepitant adalah obat yang digunakan untuk mencegah mual dan muntah yang diinduksi kemoterapi serta mencegah mual dan muntah pascabedah. Obat ini dapat digunakan bersamaan dengan ondansetron dan deksametason.^[5] Obat ini dikonsumsi secara oral^[5] atau diberikan melalui suntikan intravena.^[3] Sebuah bakal obatnya, yaitu fosaprepitant, juga tersedia untuk pemberian secara intravena.^[6]

Efek samping yang umum meliputi kelelahan, hilangnya nafsu makan, diare, nyeri perut, cegukan, rasa gatal, pneumonia, dan perubahan tekanan darah. Efek samping serius dapat mencakup anafilaksis.^[5] Meskipun penggunaannya selama kehamilan tampaknya tidak berbahaya, penggunaan tersebut belum diteliti secara mendalam.^[7] Aprepitant termasuk dalam golongan antagonis reseptor neurokinin-1.^[5] Obat ini bekerja dengan cara menghalangi zat P untuk berikatan dengan reseptor NK₁.^[4]

Aprepitant disetujui untuk penggunaan medis di Uni Eropa dan Amerika Serikat pada tahun 2003.^[5][4] Obat ini diproduksi oleh Merck & Co.^[5] Aprepitant tercantum dalam Daftar Obat Esensial Organisasi Kesehatan Dunia (WHO).^[8][9]

Sejarah

Obat ini disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) pada tahun 2003.^[10] Pada tahun 2008, fosaprepitant, yaitu bentuk aprepitant untuk pemberian secara intravena, disetujui di Amerika Serikat.

Penggunaan medis

Aprepitant digunakan untuk mencegah mual dan muntah yang diinduksi kemoterapi serta mual dan muntah pascabedah. Obat ini dapat digunakan bersamaan dengan ondansetron dan deksametason.^[5]

Mekanisme kerja

Aprepitant diklasifikasikan sebagai antagonis NK₁ karena obat ini menghalangi sinyal yang dihasilkan oleh reseptor NK₁. Dengan demikian, hal ini mengurangi kemungkinan terjadinya muntah pada pasien.

NK₁ adalah reseptor terhubung protein G yang terletak di sistem saraf pusat dan tepi. Reseptor ini memiliki ligan utama yang dikenal sebagai "zat P" (substance P, SP). SP adalah neuropeptida yang terdiri dari 11 asam amino, yang mengirimkan impuls dan pesan dari otak. Zat ini ditemukan dalam konsentrasi tinggi di pusat muntah otak, dan saat diaktifkan zat ini memicu refleks muntah. Selain itu, SP juga berperan penting dalam transmisi impuls nyeri dari reseptor perifer ke sistem saraf pusat.

Aprepitant terbukti dapat menghambat muntah baik yang bersifat akut maupun tertunda akibat obat kemoterapi sitotoksik, dengan cara menghalangi SP untuk berikatan dengan reseptor pada neuron otak. Studi tomografi emisi positron (PET) telah menunjukkan bahwa aprepitant dapat menembus sawar darah otak dan berikatan dengan reseptor NK₁ di otak manusia.^[11] Obat ini juga terbukti meningkatkan aktivitas antagonis reseptor 5-HT₃ ondansetron dan kortikosteroid deksametason, yang juga digunakan untuk mencegah mual dan muntah akibat kemoterapi.^[12]

Selain aktivitasnya sebagai antagonis reseptor NK₁, aprepitant juga telah diidentifikasi sebagai agen penarget mikrotubulus (microtubule-targeting agent, MTA). Penapisan (skrining) berbasis nanoDSF yang diikuti dengan uji lanjutan menunjukkan bahwa aprepitant berikatan dengan tubulin dan menghambat polimerisasi mikrotubulus secara total in vitro, sehingga menempatkannya dalam golongan MTA yang banyak digunakan dalam terapi antikanker.^[13]

Farmakokinetika

Sebelum pengujian klinis, suatu golongan baru agen terapeutik harus dikarakterisasi melalui studi metabolisme dan ekskresi praklinis. Rata-rata bioavailabilitasnya diketahui sekitar 60–65%. Aprepitant dimetabolisme terutama oleh CYP3A4, dengan metabolisme minor oleh CYP1A2 dan CYP2C19. Tujuh metabolit aprepitant, yang memiliki aktivitas lemah, telah diidentifikasi dalam plasma manusia. Sebagai penghambat moderat CYP3A4, aprepitant dapat meningkatkan konsentrasi plasma obat lain yang diberikan bersamaan yang dimetabolisme melalui jalur CYP3A4. Interaksi spesifik telah ditunjukkan dengan oksikodon; aprepitant meningkatkan efikasi sekaligus memperparah efek samping oksikodon, namun belum jelas apakah hal ini disebabkan oleh penghambatan CYP3A4 atau melalui kerja antagonis NK₁-nya.^[14] Setelah pemberian intravena (IV) bakal obat aprepitant yang dilabeli ¹⁴C (L-758298)—yang diubah secara cepat dan sempurna menjadi aprepitant—sekitar 57% dari total radioaktivitas diekskresikan melalui urine dan 45% melalui feses. Tidak ada zat dalam bentuk asal yang diekskresikan melalui urine.^[15]

Struktur dan sifat

Aprepitant terdiri dari inti morfolina dengan dua substituen yang terikat pada atom karbon cincin yang bersebelahan. Gugus substituen ini adalah 1-feniletanol terfluorometilasi dan gugus fluorofenil. Aprepitant juga memiliki substituen ketiga (triazolinona) yang terikat pada atom nitrogen cincin morfolina. Senyawa ini memiliki tiga pusat kiral yang letaknya sangat berdekatan, yang bergabung membentuk konfigurasi amino asetal. Rumus empirisnya adalah C₂₃H₂₁F₇N₄O₃.

Sintesis

Tak lama setelah Merck memulai penelitian untuk mengurangi tingkat keparahan dan kemungkinan terjadinya mual serta muntah akibat kemoterapi, para peneliti menemukan bahwa aprepitant efektif dalam pencegahannya. Para peneliti berupaya merancang proses pembuatan aprepitant, dan dalam waktu singkat mereka berhasil menemukan metode sintesis yang efektif untuk zat tersebut. Metode sintesis awal ini dinilai layak dan terbukti menjadi langkah krusial menuju komersialisasi, namun Merck memutuskan bahwa proses tersebut tidak berkelanjutan secara lingkungan. Hal ini dikarenakan sintesis awal tersebut memerlukan enam tahapan, yang banyak di antaranya melibatkan bahan kimia berbahaya seperti natrium sianida, dimetiltitanosena, dan gas amonia. Selain itu, agar proses tersebut efektif, diperlukan suhu kriogenik pada beberapa tahapannya, sementara tahap lainnya menghasilkan produk sampingan berbahaya seperti metana.^[16] Kekhawatiran mengenai dampak lingkungan dari sintesis aprepitant ini begitu besar sehingga tim peneliti Merck memutuskan untuk menarik obat ini dari uji klinis dan berupaya menciptakan metode sintesis aprepitant yang berbeda.^[17]

Keputusan berisiko untuk menarik obat tersebut dari uji klinis terbukti berhasil ketika tak lama kemudian tim peneliti Merck menemukan metode sintesis aprepitant alternatif yang lebih ramah lingkungan. Proses baru ini bekerja dengan menggabungkan empat senyawa yang memiliki ukuran dan kompleksitas serupa. Dengan demikian, proses ini jauh lebih sederhana dan hanya memerlukan tiga tahap, atau separuh dari jumlah tahap pada sintesis awal.

Proses baru ini dimulai dengan menggabungkan fenil ethanol tertrifluorometilasi enantiomerik murni dengan prekursor morfolina rasemat. Hal ini menyebabkan isomer yang diinginkan mengkristal di permukaan larutan, sementara isomer yang tidak diinginkan tetap berada di dalam larutan. Isomer yang tidak diinginkan kemudian diubah menjadi isomer yang diinginkan melalui transformasi asimetris yang dipicu oleh kristalisasi. Pada akhir tahap ini, terbentuklah amina sekunder yang menjadi kerangka dasar obat ini.

Tahap kedua melibatkan penempelan gugus fluorofenil pada cincin morfolina. Setelah tahap ini berhasil dilakukan, tahap ketiga sekaligus tahap terakhir dapat dimulai. Tahap ini melibatkan penambahan rantai samping triazolinona pada cincin tersebut. Setelah tahap ini berhasil diselesaikan, molekul aprepitant yang stabil pun terbentuk.^[18]

Rute yang lebih efisien ini menghasilkan aprepitant sekitar 76% lebih banyak dibandingkan proses awal serta mengurangi biaya operasional secara signifikan. Selain itu, proses baru ini juga mengurangi penggunaan pelarut dan reagen hingga sekitar 80%, serta menghemat sekitar 340.000 liter per ton aprepitant yang diproduksi.^[17]

Penyempurnaan dalam proses sintesis ini juga mengurangi dampak buruk jangka panjang terhadap lingkungan alam yang sebelumnya terkait dengan prosedur awal, berkat penghapusan penggunaan sejumlah bahan kimia berbahaya.

Penelitian

Depresi berat

Rencana pengembangan aprepitant sebagai antidepresan telah dibatalkan.^[19] Selanjutnya, uji coba lain yang melibatkan antagonis reseptor NK₁, yaitu kasopitant dan orvepitant, telah menunjukkan hasil yang menjanjikan.^{[20][21][22][butuh pemutakhiran]}

Selain adanya pandangan bahwa pengukuran okupansi reseptor melalui PET tidak boleh digunakan secara rutin untuk membatasi dosis bagi indikasi medis baru pada golongan obat ini,^[23] or that > atau bahwa tingkat okupansi reseptor pada manusia sebesar >99% mungkin diperlukan untuk menghasilkan efek psikofarmakologis atau terapeutik lain yang konsisten,^[22] diperlukan analisis ilmiah yang kritis serta perdebatan mengenai data tersebut. Hal ini penting agar aprepitant—dan golongan antagonis NK₁ secara keseluruhan—dapat mewujudkan manfaat yang diprediksi secara praklinis di luar penanganan mual dan muntah akibat kemoterapi (misalnya untuk gangguan psikiatris lainnya, kecanduan, nyeri neuropatik, migrain, osteoartritis, kandung kemih hiperaktif, penyakit radang usus, serta gangguan lain yang diduga melibatkan komponen peradangan atau imunologis). Namun, sebagian besar data bersifat rahasia (milik perusahaan), sehingga ulasan mengenai potensi klinis yang lebih luas bagi obat-obatan seperti aprepitant bervariasi, mulai dari pandangan yang optimis^[24] hingga yang kurang menjanjikan.^[25]

Sindrom hiperemesis kanabinoid

Aprepitant telah diidentifikasi memiliki potensi besar dalam menangani episode muntah berkepanjangan pada individu yang menderita sindrom hiperemesis kanabinoid.^[26] Sindrom ini ditandai dengan gejala mual, muntah yang berulang (siklik), dan nyeri kram perut akibat penggunaan ganja yang sering dan dalam jangka waktu lama.

Obat antiemetik lini pertama standar seperti ondansetron dan proklorperazina, sering kali tidak efektif dalam menangani sindrom hiperemesis kanabinoid.^[27]

Referensi

Templat:Antiemetics and antinauseants Templat:Antidepressants Templat:Anxiolytics Templat:Neurokinin receptor modulators Templat:Merck&Co