Pazopanib

Pazopanib

Data klinis
Pengucapan	/pæˈzoʊpənɪb/ paz-OH-pə-nib
Nama dagang	Votrient
AHFS/Drugs.com	monograph
MedlinePlus	a610013
License data	EU EMA: yes US DailyMed: Pazopanib
Kategori kehamilan	AU:D
Rute pemberian	Oral (tablet)
Kode ATC	L01EX03(WHO)
Status hukum
Status hukum	AU:S4 (Prescription only) CA:℞-only UK:POM (Hanya resep) US:℞-only EU:Rx-only
Data farmakokinetika
Bioavailabilitas	21% (14–39%)[1]
Pengikatan protein	>99,5%[1][2]
Metabolisme	Hati: CYP3A4 (mayor), 1A2 dan 2C8 (minor)[2]
Waktu paruh eliminasi	30,9±4 jam[1]
Ekskresi	Feses (primer), urin (<4%)[2]
Pengenal
Nama IUPAC 5-({4-[(2,3-Dimetil-2H-indazol-6-il)metilamino]pirimidin-2-il}amino)-2-metilbenzenasulfonamida
Nomor CAS	444731-52-6 N as HCl: 635702-64-6 Y
PubChem CID	11525740
IUPHAR/BPS	5698
DrugBank	DB06589 N
ChemSpider	9700526 Y
UNII	7RN5DR86CK as HCl: 33Y9ANM545 Y
KEGG	D05380 N
ChEBI	CHEBI:71219 N
ChEMBL	ChEMBL477772 N
CompTox Dashboard (EPA)	DTXSID8048733
Data sifat kimia dan fisik
Rumus	C21H23N7O2S
Massa molar	437,52 g·mol−1
Model 3D (JSmol)	Gambar interaktif
SMILES O=S(=O)(N)c1c(ccc(c1)Nc2nccc(n2)N(c4ccc3c(nn(c3C)C)c4)C)C
InChI InChI=1S/C21H23N7O2S.ClH/c1-13-5-6-15(11-19(13)31(22,29)30)24-21-23-10-9-20(25-21)27(3)16-7-8-17-14(2)28(4)26-18(17)12-16;/h5-12H,1-4H3,(H2,22,29,30)(H,23,24,25);1H Y Key:MQHIQUBXFFAOMK-UHFFFAOYSA-N Y
NY (what is this?)  (verify)

Pazopanib adalah obat antikanker yang dipasarkan di seluruh dunia oleh Novartis. Obat ini merupakan penghambat reseptor tirosin kinase multitarget yang kuat dan selektif yang menghambat pertumbuhan tumor dan menghambat angiogenesis. Obat ini telah disetujui untuk karsinoma sel ginjal dan sarkoma jaringan lunak oleh banyak badan pengawas di seluruh dunia.^[3][4][5][6]

Kegunaan medis

Obat ini telah disetujui oleh banyak badan pengatur di seluruh dunia, termasuk Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) pada 19 Oktober 2009, Badan Pengawas Obat Eropa (EMA) pada 14 Juni 2010, Badan Pengatur Produk Obat dan Kesehatan Britania Raya (MHRA) pada 14 Juni 2010, dan Badan Pengawas Barang Terapi Australia (TGA) pada 30 Juni 2010, untuk digunakan sebagai pengobatan karsinoma sel ginjal stadium lanjut/metastatik dan sarkoma jaringan lunak stadium lanjut.^{[2][3][4][5][6]} Di Australia dan Selandia Baru, obat ini disubsidi oleh Pharmaceutical Benefits Scheme (PBS) dan oleh Pharmac, dengan sejumlah ketentuan, termasuk:^[7][8]

• Obat ini digunakan untuk mengobati karsinoma sel ginjal sel jernih, subtipe histologis yang paling umum.
• Fase pengobatan adalah melanjutkan pengobatan lebih dari tiga bulan.
• Pasien telah diberikan resep resmi untuk pazopanib.
• Pasien harus memiliki penyakit yang stabil atau responsif menurut Kriteria Evaluasi Respons pada Tumor Padat (RECIST).
• Pengobatan ini harus menjadi satu-satunya penghambat tirosin kinase yang disubsidi untuk kondisi ini.

Pazopanib juga telah menunjukkan sifat terapeutik awal pada pasien dengan fibromatosis agresif (tumor desmoid),^[9] kanker ovarium dan kanker paru-paru non-sel kecil.^[10]Templat:Unreliable medical source Namun, rencana untuk mengajukan permohonan ke EMA untuk variasi yang mencakup kanker ovarium lanjut telah ditarik dan lisensi tidak akan dicari di negara mana pun.^[11][12]

Kontraindikasi dan perhatian

Satu-satunya kontraindikasi adalah hipersensitivitas terhadap pazopanib atau salah satu eksipiennya.^[5] Perhatian meliputi:^[2]

• Hipertensi, termasuk krisis hipertensi, telah dilaporkan.
• Perpanjangan interval QT dan torsade de pointes telah dilaporkan.
• Mikroangiopati trombotik telah dilaporkan.
• Purpura trombositopenik trombotik telah dilaporkan.
• Sindrom hemolitik uremik telah dilaporkan.
• Perubahan parameter hematologi telah dilaporkan pada 31–37% pasien.
• Kejadian disfungsi jantung (penurunan fraksi ejeksi ventrikel kiri dan gagal jantung kongestif) telah diamati.
• Perdarahan fatal, kejadian trombotik arteri dan vena, serta perforasi pada saluran cerna telah diamati dalam uji klinis acak.

Efek samping

Obat ini memiliki satu peringatan kotak dari FDA, yaitu hepatotoksisitas berat yang dapat berakibat fatal.^[2][3]

Efek samping pazopanib yang paling umum adalah mual, muntah, diare (terjadi pada sekitar setengah dari pasien), perubahan warna rambut, hipertensi (yang biasanya terjadi selama beberapa minggu pertama pengobatan), kehilangan nafsu makan, hiperglikemia, hipoglikemia, kelainan elektrolit (termasuk hipokalsemia, hipomagnesemia, hipofosfatemia), anomali laboratorium (termasuk peningkatan AST, ALT, dan protein dalam urin), edema, rambut rontok atau perubahan warna, perubahan rasa, sakit perut, ruam, kelelahan, dan supresi sumsum tulang (termasuk leukopenia, neutropenia, trombositopenia, dan limfopenia). Obat ini telah dikaitkan dengan risiko kerusakan hati yang rendah yang berpotensi fatal.^[13]

Overdosis

Pengobatan untuk overdosis hanya bersifat suportif dan gejalanya meliputi hipertensi tingkat 3 dan kelelahan.^[5]

Interaksi

Interaksi obat meliputi:^[2]

• Pemberian bersamaan dengan penghambat kuat enzim hati CYP3A4 (misalnya ketokonazol, ritonavir, klaritromisin, jus jeruk limau gedang) dapat meningkatkan kadar serum pazopanib karena merupakan substrat CYP3A4.
• Induktor CYP3A4 (misalnya rifampisin, karbamazepin) dapat menurunkan kadar serum pazopanib.
• Pazopanib merupakan substrat glikoprotein-p (PGP) sehingga penghambat PGP seperti kuinidin dapat berinteraksi dengan pazopanib.
• Pazopanib bukan substrat untuk enzim hati OATP1B1 dan OATP1B3.^[14]
• Pazopanib memiliki potensi penghambatan terhadap OATP1B1 tetapi tidak untuk OATP1B3.^[15]

Farmakologi

Mekanisme kerja

Pazopanib adalah penghambat kinase multipel yang membatasi pertumbuhan tumor dengan menargetkan angiogenesis melalui penghambatan enzim-enzim termasuk reseptor faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGFR), reseptor faktor pertumbuhan turunan trombosit (PDGFR), c-KIT, dan FGFR.^{[2][13][16][17][18][19]}

Farmakokinetik

Setelah pemberian satu tablet secara oral, pazopanib memiliki bioavailabilitas sebesar 21% dengan kisaran 14–39% antar individu. Konsentrasi tertingginya dalam plasma darah mencapai median 3,5 jam; kisaran dalam penelitian adalah 1 hingga 11,9 jam. Bila dikonsumsi secara teratur, area di bawah kurva (AUC) meningkat 1,23 hingga 4 kali lipat dibandingkan dengan dosis tunggal. Mengonsumsi obat bersama makanan kira-kira menggandakan AUC serta konsentrasi plasma tertinggi (C_max); dan menghancurkan tablet meningkatkan AUC sebanyak 1,46 kali lipat, sekaligus menggandakan C_max.^[1][4]

Saat berada di aliran darah, lebih dari 99,5% zat terikat pada protein plasma. Enzim hati yang terutama bertanggung jawab untuk memetabolisme obat ini adalah CYP3A4; dan terdapat kontribusi kecil dari CYP1A2 dan CYP2C8. Metabolit yang diidentifikasi dalam uji coba dengan sel hati manusia dan mikrosom meliputi berbagai turunan hidroksil dan kemungkinan asam karboksilat. Hanya 6% zat yang bersirkulasi dalam bentuk metabolit, dan semuanya kecuali satu di antaranya 10 hingga 20 kali lipat kurang aktif daripada pazopanib itu sendiri. Akibatnya, metabolit tersebut tidak dianggap penting untuk efek terapeutik obat.^[1][4]

Pazopanib dieliminasi dengan waktu paruh biologis rata-rata 30,9±4 jam (kisaran 21–51 jam) terutama melalui feses. Kurang dari 4% dieliminasi melalui urin.^[1][4]

Referensi

Pranala luar

• "Pazopanib". Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine.
• "Pazopanib hydrochloride". Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine.