Aksitinib

Aksitinib

Data klinis
Nama dagang	Inlyta, Axinix
Nama lain	AG013736
AHFS/Drugs.com	monograph
MedlinePlus	a612017
License data	US DailyMed: Axitinib
Kategori kehamilan	AU:D
Rute pemberian	Oral
Kode ATC	L01EK01(WHO)
Status hukum
Status hukum	AU:S4 (Prescription only) CA:℞-only UK:POM (Hanya resep) US:℞-only[1] EU:Rx-only[2]
Data farmakokinetika
Bioavailabilitas	58%[3]
Pengikatan protein	>99%[3]
Metabolisme	Hati (sebagian besar dimediasi oleh CYP3A4/CYP3A5 tetapi dengan beberapa kontribusi dari CYP1A2, CYP2C19, UGT1A1)[3]
Waktu paruh eliminasi	2,5-6,1 jam[3]
Ekskresi	Feses (41%; 12% sebagai obat yang tidak berubah), urin (23%)[3]
Pengenal
Nama IUPAC N-Metil-2-[[3-[(E)-2-piridin-2-iletenil]-1H-indazol-6-il]sulfanil]benzamida
Nomor CAS	319460-85-0 Y
PubChem CID	6450551
IUPHAR/BPS	5659
DrugBank	DB06626 Y
ChemSpider	4953153 Y
UNII	C9LVQ0YUXG
KEGG	D03218 Y
ChEBI	CHEBI:66910 N
ChEMBL	ChEMBL1289926 N
Ligan PDB	AXI (PDBe, RCSB PDB)
CompTox Dashboard (EPA)	DTXSID3049049
ECHA InfoCard	100.166.384
Data sifat kimia dan fisik
Rumus	C22H18N4OS
Massa molar	386,47 g·mol−1
Model 3D (JSmol)	Gambar interaktif
SMILES CNC(=O)c1ccccc1Sc4ccc3c(C=Cc2ccccn2)n[nH]c3c4
InChI InChI=1S/C22H18N4OS/c1-23-22(27)18-7-2-3-8-21(18)28-16-10-11-17-19(25-26-20(17)14-16)12-9-15-6-4-5-13-24-15/h2-14H,1H3,(H,23,27)(H,25,26)/b12-9+ Y Key:RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N Y
NY (what is this?)  (verify)

Aksitinib adalah penghambat tirosin kinase molekul kecil yang dikembangkan oleh Pfizer. Obat ini telah terbukti secara signifikan menghambat pertumbuhan kanker payudara pada model hewan (xenograft)^[4] dan telah menunjukkan respons parsial dalam uji klinis dengan karsinoma sel ginjal (RCC)^[5] dan beberapa jenis tumor lainnya.^[6]

Obat ini disetujui untuk mengobati karsinoma sel ginjal oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat setelah menunjukkan peningkatan sederhana dalam kelangsungan hidup bebas perkembangan,^[7] meskipun ada laporan efek samping yang fatal.^[8]

Kegunaan medis

Karsinoma sel ginjal

Obat ini telah menerima persetujuan penggunaan sebagai pengobatan karsinoma sel ginjal dari Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) pada Januari 2012, Badan Pengawas Obat Eropa (EMA) pada September 2012, Badan Pengatur Obat dan Produk Kesehatan Britania Raya (MHRA) pada September 2012, dan Badan Pengawas Barang Terapi Australia (TGA) pada Juli 2012.^{[1][9][10][11]}

Uji klinis

Uji klinis Fase II menunjukkan respons yang baik dalam kombinasi kemoterapi dengan gemsitabin untuk kanker pankreas stadium lanjut.^[12] Namun Pfizer melaporkan pada tanggal 30 Januari 2009, bahwa uji klinis Fase III obat ini ketika digunakan dalam kombinasi dengan gemsitabin tidak menunjukkan bukti peningkatan tingkat kelangsungan hidup dibandingkan pengobatan yang menggunakan gemsitabin saja untuk kanker pankreas stadium lanjut dan menghentikan uji klinis tersebut.^[13]

Pada tahun 2010, uji klinis Fase III untuk karsinoma sel ginjal metastatik (mRCC) yang telah diobati sebelumnya menunjukkan kelangsungan hidup bebas perkembangan yang diperpanjang secara signifikan jika dibandingkan dengan sorafenib.^[14] Pada bulan Desember 2011, Komite Penasihat Obat Onkologi (ODAC) dengan suara bulat merekomendasikan agar FDA AS menyetujui aksitinib sebagai pengobatan lini kedua bagi pasien dengan karsinoma sel ginjal (RCC) stadium lanjut, berdasarkan hasil uji coba Fase III yang membandingkan aksitinib dan sorafenib.^[15]

Obat ini juga telah dipelajari dalam kombinasi dengan penghambat ALK1, yakni dalantersept.^[16]

Sebuah studi yang diterbitkan pada tahun 2015^[17] menunjukkan bahwa aksitinib secara efektif menghambat gen bermutasi (BCR-ABL1[T315I]) yang umum terjadi pada leukemia mieloid kronis dan leukemia limfoblastik akut dewasa yang telah resisten terhadap penghambat tirosin kinase lain seperti imatinib. Ini adalah salah satu contoh pertama indikasi baru untuk obat yang sudah ada yang ditemukan melalui penyaringan obat-obatan yang diketahui menggunakan sel pasien sendiri.

Efek samping

Diare, hipertensi, kelelahan, nafsu makan menurun, mual, disfonia, sindrom tangan-kaki, penurunan berat badan, muntah, astenia, dan sembelit adalah efek samping yang paling umum terjadi pada lebih dari 20% pasien.^[18]

Interaksi

Pemberian bersamaan dengan penghambat dan pengimbas CYP3A4/CYP3A5 yang kuat harus dihindari jika memungkinkan karena dapat meningkatkan atau mengurangi paparan plasma axitinib. ^[19]

Mekanisme kerja

Mekanisme kerja utamanya diduga adalah penghambatan reseptor faktor pertumbuhan endotel vaskular 1–3, c-KIT, dan PDGFR. Hal ini pada gilirannya memungkinkannya untuk menghambat angiogenesis (pembentukan pembuluh darah baru oleh tumor).^[20]

Diusulkan juga bahwa ia mungkin bekerja dengan menginduksi autofagi, seperti beberapa penghambat tirosin kinase lainnya, seperti sorafenib.^[21]

Ia juga telah terbukti^[17] mengikat (dalam konformasi yang berbeda dari pengikatan VEGF) ke protein fusi BCR-ABL, khususnya menghambat isoform mutan T315I yang resistan terhadap obat.

Farmakokinetik

Masyarakat dan budaya

Status hukum

Pada bulan Juli 2024, Komite Produk Obat untuk Penggunaan Manusia dari Badan Pengawas Obat Eropa (EMA) memberikan opini positif, merekomendasikan pemberian izin edar untuk produk obat aksitinib Accord, yang ditujukan untuk pengobatan karsinoma sel ginjal dewasa. Pemohon untuk produk obat ini adalah Accord Healthcare S.L.U.^[22]

Ekonomi

Pfizer melaporkan pendapatan sebesar US$1,036 miliar untuk Inlyta pada tahun 2023.^[23]

Nama merek

Di Uni Eropa, produk ini dijual dengan nama merek Inlyta.^[2]

Referensi