Erlotinib

Erlotinib

Data klinis
Nama dagang	Erlonat, Erlonib, dll
Nama lain	Erlotinib hidroklorida
AHFS/Drugs.com	monograph
MedlinePlus	a605008
License data	US DailyMed: Erlotinib
Kategori kehamilan	AU:C[1][2]
Rute pemberian	Oral
Kode ATC	L01EB02(WHO)
Status hukum
Status hukum	AU:S4 (Prescription only)[2] UK:POM (Hanya resep) US:℞-only[3]
Data farmakokinetika
Bioavailabilitas	59%
Pengikatan protein	95%
Metabolisme	Hati (terutama CYP3A4, sebagian kecil CYP1A2)
Waktu paruh eliminasi	36,2 jam (median)
Ekskresi	>98% (sebagai metabolit), >90% melalui feses, 9% melalui urin
Pengenal
Nama IUPAC N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoksietoksi) kuinazolin-4-amina
Nomor CAS	183321-74-6 Y
PubChem CID	176870
IUPHAR/BPS	4920
DrugBank	DB00530 Y
ChemSpider	154044 Y
UNII	J4T82NDH7E
KEGG	D07907 Y
ChEBI	CHEBI:114785 Y
ChEMBL	ChEMBL553 Y
CompTox Dashboard (EPA)	DTXSID8046454
ECHA InfoCard	100.216.020
Data sifat kimia dan fisik
Rumus	C22H23N3O4
Massa molar	393,44 g·mol−1
Model 3D (JSmol)	Gambar interaktif
SMILES COCCOc1cc2c(cc1OCCOC)ncnc2Nc3cccc(c3)C#C
InChI InChI=1S/C22H23N3O4/c1-4-16-6-5-7-17(12-16)25-22-18-13-20(28-10-8-26-2)21(29-11-9-27-3)14-19(18)23-15-24-22/h1,5-7,12-15H,8-11H2,2-3H3,(H,23,24,25) Y Key:AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N Y
(verify)

Erlotinib adalah obat yang digunakan untuk mengobati kanker paru-paru non-sel kecil (NSCLC) dan kanker pankreas. Secara khusus, obat ini digunakan untuk NSCLC dengan mutasi pada reseptor faktor pertumbuhan epidermal (EGFR), baik delesi ekson 19 (del19) atau mutasi substitusi ekson 21 (L858R), yang telah menyebar ke bagian tubuh lainnya. Obat ini diminum.^[4]

Efek samping yang umum termasuk ruam, diare, nyeri otot, nyeri sendi, dan batuk.^[3][4] Efek samping yang serius mungkin termasuk masalah paru-paru, masalah ginjal, gagal hati, perforasi gastrointestinal, strok, dan ulserasi kornea. Penggunaan pada kehamilan dapat membahayakan bayi. Obat ini adalah penghambat reseptor tirosin kinase, yang bekerja pada reseptor faktor pertumbuhan epidermal (EGFR).^[4]

Erlotinib disetujui untuk penggunaan medis di Amerika Serikat pada tahun 2004.^[3][4][5] Obat ini ada dalam Daftar Obat Esensial Organisasi Kesehatan Dunia.^[6]

Kegunaan medis

Kanker paru-paru

Erlotinib pada kanker paru-paru non-sel kecil yang tidak dapat direseksi jika ditambahkan ke kemoterapi meningkatkan kelangsungan hidup keseluruhan sebesar 19%, dan meningkatkan kelangsungan hidup bebas progresi (PFS) sebesar 29%, jika dibandingkan dengan kemoterapi saja.^[7][8][9] Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) menyetujui erlotinib untuk pengobatan kanker paru non-sel kecil stadium lanjut atau metastasis yang telah gagal pada setidaknya satu regimen kemoterapi sebelumnya.^[10]

Pada kanker paru-paru, erlotinib telah terbukti efektif pada pasien dengan atau tanpa mutasi EGFR, tetapi tampaknya lebih efektif pada pasien dengan mutasi EGFR.^[11][12] Kelangsungan hidup keseluruhan, kelangsungan hidup bebas progresi, dan kelangsungan hidup satu tahun serupa dengan terapi lini kedua standar (dosetaksel atau pemetreksed). Tingkat respons keseluruhan sekitar 50% lebih baik daripada kemoterapi lini kedua standar.^[12] Pasien yang bukan perokok, dan mantan perokok ringan, dengan adenokarsinoma atau subtipe seperti BAC lebih mungkin mengalami mutasi EGFR, tetapi mutasi dapat terjadi pada semua jenis pasien. Sebuah uji untuk mutasi EGFR telah dikembangkan oleh Genzyme.^[13]

Kanker pankreas

Pada bulan November 2005, FDA menyetujui erlotinib dalam kombinasi dengan gemsitabin untuk pengobatan kanker pankreas stadium lanjut, tidak dapat direseksi, atau metastasis.^[14]

Resistensi terhadap pengobatan

Seperti halnya penghambat tirosin kinase molekul kecil kompetitif ATP lainnya (seperti imatinib pada CML), pasien dengan cepat mengembangkan resistensi. Dalam kasus erlotinib, hal ini biasanya terjadi 8–12 bulan sejak dimulainya pengobatan. Lebih dari 50% resistensi disebabkan oleh mutasi pada kantung pengikat ATP dari domain kinase EGFR yang melibatkan substitusi residu treonina polar kecil dengan residu metionina nonpolar besar (T790M).^[15]

Sekitar 20% resistensi obat disebabkan oleh amplifikasi reseptor faktor pertumbuhan hepatosit, yang mendorong aktivasi PI3K yang bergantung pada ERBB3.^[16][17]

Efek samping

Umum

• Ruam terjadi pada sebagian besar pasien. Ruam ini menyerupai jerawat dan terutama menyerang wajah dan leher. Ruam ini dapat sembuh sendiri dan sembuh pada sebagian besar kasus, bahkan dengan penggunaan terus-menerus. Beberapa studi klinis telah menunjukkan adanya korelasi antara tingkat keparahan reaksi kulit dan peningkatan angka harapan hidup, meskipun hal ini belum dinilai secara kuantitatif.^[18] Jurnal Onkologi Klinis melaporkan pada tahun 2004 bahwa "ruam kulit tampaknya menjadi penanda pengganti manfaat klinis, tetapi temuan ini harus dikonfirmasi dalam penelitian yang sedang berlangsung dan di masa mendatang."^[19] Buletin Lung Cancer Frontiers melaporkan dalam edisi Oktober 2003, "Pasien dengan reaksi kulit sedang hingga parah (ruam) memiliki kelangsungan hidup yang jauh lebih baik, daripada mereka yang hanya mengalami reaksi ringan dan jauh lebih baik daripada mereka yang tidak mengalami manifestasi kulit akibat efek obat."^[20]
• Diare
• Kehilangan selera makan
• Kelelahan^[9]
• Rambut rontok sebagian (berhelai, biasanya tidak menggumpal)

Jarang

• pneumonitis interstisial, yang ditandai dengan batuk dan dispnea yang meningkat. Ini mungkin parah dan harus dipertimbangkan di antara pasien yang pernapasannya memburuk secara akut.
• rambut tumbuh ke dalam, seperti bulu mata
• toksisitas saluran pencernaan
  • perforasi saluran pencernaan yang serius atau fatal
• toksisitas kulit
  • kondisi kulit yang "bulosa", melepuh, dan mengelupas (beberapa berakibat fatal)
  • sindrom Stevens-Johnson/nekrolisis epidermal toksik^[21]
• gangguan mata
  • lesi kornea
• toksisitas paru
  • penyakit paru interstisial
  • bronkiolitis obliterans dengan pneumonia terorganisir (BOOP)
  • fibrosis paru
  • penyakit paru interstisial asimetris yang fatal^[22]

Interaksi

Erlotinib bukan substrat untuk OATP hati (OATP1B1 atau OATP1B3).^[23] Erlotinib juga bukan penghambat transporter OATP-1B1 atau OATP-1B3.^[24]

Erlotinib terutama dimetabolisme oleh enzim hati CYP3A4. Senyawa yang menginduksi enzim ini (yaitu merangsang produksinya), seperti St John's wort, dapat menurunkan konsentrasi erlotinib, sementara penghambat dapat meningkatkan konsentrasi.^[25]

Mekanisme kerja

Erlotinib adalah penghambat reseptor faktor pertumbuhan epidermal (penghambat EGFR). Obat ini mengikuti gefitinib, yang merupakan obat pertama jenis ini. Erlotinib secara khusus menargetkan tirosin kinase reseptor faktor pertumbuhan epidermal (EGFR), yang diekspresikan secara tinggi dan kadang-kadang bermutasi dalam berbagai bentuk kanker. Ia mengikat secara reversibel ke situs pengikatan adenosina trifosfat (ATP) reseptor.^[26] Agar sinyal dapat ditransmisikan, dua molekul EGFR perlu bersatu untuk membentuk homodimer. Kemudian, molekul ini menggunakan molekul ATP untuk saling mentransfosforilasi pada residu tirosina, yang menghasilkan residu fosfotirosin, merekrut protein pengikat fosfotirosin ke EGFR untuk merakit kompleks protein yang mentransduksi kaskade sinyal ke nukleus atau mengaktifkan proses biokimia seluler lainnya. Ketika erlotinib mengikat EGFR, pembentukan residu fosfotirosin dalam EGFR tidak dimungkinkan dan kaskade sinyal tidak dimulai.

Referensi

Pranala luar

• "Erlotinib". National Cancer Institute.