Jumat, 02 Oktober 2026
17:35 WIB
TERKINI
Advertorial Keselamatan Pengguna Tol Bakter Prioritas Utama: PT BTB Rutin Inspeksi Rambu dan Marka Regional Informasi Berita Tidak Lengkap: Evakuasi Banjir Sungai Tuan Regional Penyaluran Bantuan Logistik Mendesak untuk Korban Banjir di Kalimantan Selatan Regional Antusiasme Warga Banjarmasin Tinggi, Sentra Vaksinasi Covid-19 Ramai Berita Tangki Motor Bocor Picu Kebakaran Hebat Bengkel di Cilincing, Kerugian Capai Rp 75 Juta Berita DPR Tugaskan Komisi III Uji Kelayakan Komjen Suyudi Ario Seto Sebagai Calon Kapolri Berita Komjen Suyudi Paparkan Visi 'Polisi Bersama Masyarakat' untuk Transformasi Polri Berita Jalan Mulus Komjen Suyudi: Komisi III DPR Setujui Pimpin Polri Berita DPR RI Resmi Lantik Komjen Suyudi Ario Seto sebagai Kapolri Baru Lampung Prakiraan Cuaca Lampung 1 Oktober 2026: Waspada Hujan Lebat dan Angin Kencang Advertorial Keselamatan Pengguna Tol Bakter Prioritas Utama: PT BTB Rutin Inspeksi Rambu dan Marka Regional Informasi Berita Tidak Lengkap: Evakuasi Banjir Sungai Tuan Regional Penyaluran Bantuan Logistik Mendesak untuk Korban Banjir di Kalimantan Selatan Regional Antusiasme Warga Banjarmasin Tinggi, Sentra Vaksinasi Covid-19 Ramai Berita Tangki Motor Bocor Picu Kebakaran Hebat Bengkel di Cilincing, Kerugian Capai Rp 75 Juta Berita DPR Tugaskan Komisi III Uji Kelayakan Komjen Suyudi Ario Seto Sebagai Calon Kapolri Berita Komjen Suyudi Paparkan Visi 'Polisi Bersama Masyarakat' untuk Transformasi Polri Berita Jalan Mulus Komjen Suyudi: Komisi III DPR Setujui Pimpin Polri Berita DPR RI Resmi Lantik Komjen Suyudi Ario Seto sebagai Kapolri Baru Lampung Prakiraan Cuaca Lampung 1 Oktober 2026: Waspada Hujan Lebat dan Angin Kencang

Topoisomerase

Bagikan:
Pengidentifikasi
Nomor EC5.6.2.1
Nomor CAS80449-01-0
Basis data
IntEnztinjauan IntEnz
BRENDAentri BRENDA
ExPASytinjauan NiceZyme
KEGGentri KEGG
MetaCycjalur metabolik
PRIAMprofil
Struktur PDBRCSB PDB PDBe PDBsum
Pencarian
PMCartikel
PubMedartikel
NCBIprotein
DNA Topoisomerase, dependen-ATP (tipe II)
Pengidentifikasi
Nomor EC5.6.2.2
Basis data
IntEnztinjauan IntEnz
BRENDAentri BRENDA
ExPASytinjauan NiceZyme
KEGGentri KEGG
MetaCycjalur metabolik
PRIAMprofil
Struktur PDBRCSB PDB PDBe PDBsum
Pencarian
PMCartikel
PubMedartikel
NCBIprotein

Topoisomerase DNA (atau topoisomerase) adalah enzim yang mengkatalisis perubahan pada keadaan topologis DNA, mengubah bentuk relaks menjadi "tersuperkoil" (dan sebaliknya), bentuk yang saling terkait menjadi tidak terkait, serta DNA yang kusut menjadi tidak kusut..[1][2] Masalah topologis pada DNA muncul akibat sifat struktur heliks ganda yang saling melilit; hal ini, misalnya, dapat menyebabkan pelilitan berlebih pada dupleks DNA selama proses replikasi dan transkripsi DNA. Jika tidak diatasi, tegangan puntir ini pada akhirnya akan menghentikan pergerakan enzim polimerase DNA atau polimerase RNA yang terlibat dalam proses-proses tersebut di sepanjang heliks DNA. Tantangan topologis kedua muncul akibat adanya tautan atau kekusutan pada DNA selama replikasi. Jika tidak diselesaikan, tautan antar-DNA hasil replikasi akan menghambat pembelahan sel. Enzim topoisomerase DNA mencegah dan memperbaiki masalah topologis semacam ini. Enzim ini bekerja dengan cara berikatan pada DNA dan memutus "tulang punggung" gula-fosfat pada salah satu untai (topoisomerase tipe I) atau kedua untai (topoisomerase tipe II) DNA. Pemutusan sementara ini memungkinkan DNA untuk diurai dari kekusutan atau pelilitan, dan pada akhir proses tersebut, tulang punggung DNA disambungkan kembali. Karena komposisi kimia dan konektivitas DNA secara keseluruhan tidak berubah, substrat dan produk DNA tersebut merupakan isomer kimia yang hanya berbeda dalam hal topologinya.

Penemuan

Topoisomerase DNA pertama ditemukan pada bakteri oleh James C. Wang pada tahun 1971 dan awalnya diberi nama "protein ω (omega)";[3] kini enzim tersebut disebut topoisomerase I (topo I) Escherichia coli dan merupakan representasi dari keluarga enzim tipe IA. Selanjutnya, aktivitas serupa ditemukan pada sel eukariotik (hati tikus) oleh James Champoux dan Renato Dulbecco;[4] enzim yang berperan, yaitu topo I eukariotik, memiliki mekanisme yang berbeda dan merupakan representasi dari keluarga tipe IB. Topoisomerase tipe II pertama yang ditemukan adalah girase DNA dari bakteri oleh Martin Gellert dan rekan-rekannya pada tahun 1976,[5] yang juga dikarakterisasi oleh Nicholas Cozzarelli dan rekan-rekannya.[6] Girase DNA mengkatalisis pembentukan superkoil negatif pada DNA dan merupakan satu-satunya enzim tipe II yang melakukan hal ini, sementara enzim lainnya mengkatalisis relaksasi DNA. Secara mekanistis, enzim tipe II berbeda dari tipe I karena bergantung pada ATP dan memutus kedua untai DNA secara sementara, bukan hanya satu untai saja. Topoisomerase tipe II kemudian juga diidentifikasi pada virus bakteri dan eukariota.[7][8][9] Kode EC untuk topo adalah sebagai berikut: tidak bergantung ATP (tipe I), EC 5.6.2.1; bergantung ATP (tipe II): EC 5.6.2.2. Pengecualian di antara topoisomerase tipe I adalah girase balik, yang memiliki domain helikase (EC 3.6.4.12) dan menginduksi superkoiling positif dengan cara yang bergantung pada ATP. Oleh karena itu, enzim ini merupakan satu-satunya topoisomerase tipe I yang diklasifikasikan sebagai EC 5.6.2.2 (Tabel 1).

Topologi DNA

Struktur heliks ganda DNA melibatkan jalinan dua untai polinukleotida yang saling melilit, yang berpotensi menimbulkan masalah topologis. Topologi DNA mengacu pada persilangan dua untai DNA yang mengubah puntiran heliks ganda dan menghasilkan konformasi tersier DNA seperti superkoil, simpul, dan katenana.[10] Masalah topologis potensial yang terkait dengan struktur heliks ganda DNA mulai disadari tak lama setelah strukturnya pertama kali diungkap pada tahun 1953 oleh James Watson, Francis Crick, dan Rosalind Franklin;[11][12][13] serta dikembangkan lebih lanjut melalui penelitian Max Delbruck dan John Cairns.[14][15] DNA untai ganda berbentuk lingkaran tertutup dapat dijelaskan melalui 3 parameter: nomor penaut (linking number, Lk), twist (Tw), dan writhe (Wr) (Gbr. 1). Lk mengacu pada jumlah tautan antara kedua untai, Tw mengacu pada jumlah putaran heliks pada DNA (diukur relatif terhadap sumbu heliks), dan Wr mengukur pelilitan jalur heliks DNA di dalam ruang serta sering disamakan dengan "superkoiling".

Illustration showing relaxed circular DNA and how increases or decreases in the linking number result in changes in the twist and writhe parameters of the DNA in addition to an illustration of DNA knotting and catenation.
Gambar 1. Gambaran umum topologi DNA. linking number (Lk) menggambarkan jumlah persilangan antara dua untai tunggal DNA dalam molekul DNA lingkaran tertutup. Molekul DNA dalam keadaan relaks memiliki linking number intrinsik (Lk0) yang sesuai dengan puntiran kedua untai tunggal dalam heliks ganda, yaitu kira-kira satu kali per 10,5 pasangan basa (Tw0 ≈ 10,5). Superkoiling berkaitan dengan peningkatan atau penurunan linking number (∆Lk) akibat proses seluler seperti transkripsi dan replikasi DNA (Gambar 2). Perubahan pada linking number diakomodasi oleh perubahan pada twist (Tw) dan writhe (Wr), yang mengubah struktur dan mekanika DNA. Pembentukan simpul di dalam molekul DNA dan tautan antarmolekul DNA (katenana) merupakan konformasi topologis DNA tingkat tinggi.

Ketiga parameter tersebut memiliki hubungan sebagai berikut: Lk = Tw + Wr. Ini adalah identitas matematis yang awalnya diperoleh oleh Călugăreanu pada tahun 1959[16] dan disebut sebagai "teorema Călugăreanu" atau "teorema Călugăreanu–White–Fuller".[17][18] Nilai Lk tidak dapat diubah tanpa memutus salah satu atau kedua untai heliks; Tw dan Wr dapat saling berubah (interkonvertibel) dan bergantung pada kondisi larutan. Superkoiling adalah istilah umum untuk DNA dengan selisih menaut yang tidak bernilai nol; istilah yang lebih tepat adalah selisih menaut spesifik (σ = ΔLk/Lk0, dengan Lk0 merupakan nilai rata-rata nomor penaut dari lingkaran DNA dalam keadaan relaks). DNA dikatakan mengalami superkoiling positif jika nilai Lk-nya lebih tinggi daripada Lk0 untuk keadaan relaks (Lk - Lk0 = ΔLk, ΔLk > 0); hal ini berarti nilai Tw dan/atau Wr meningkat dibandingkan dengan molekul dalam keadaan relaks. Sebaliknya, DNA dikatakan mengalami superkoiling negatif jika nilai Lk molekul tersebut lebih rendah daripada Lk0 (ΔLk < 0).

Konsekuensi dari perubahan topologi pada DNA dapat dilihat pada proses replikasi DNA, di mana untaian heliks ganda (dupleks) dipisahkan; pemisahan ini menyebabkan terbentuknya superkoil positif (pilinan berlebih pada DNA) di depan "garpu" replikasi dan saling melilitnya untaian anakan di belakangnya[10][19] (Gbr. 2). Jika superkoil positif tidak dihilangkan tegangannya (direlaksasi), laju garpu replikasi akan terhambat; sementara itu, kegagalan untuk memisahkan untaian anakan akan mencegah segregasi genom yang diperlukan untuk pembelahan sel.[20] Transkripsi oleh RNA polimerase juga menghasilkan superkoil positif di depan kompleks transkripsi dan superkoil negatif di belakangnya (Gbr. 2). Efek ini dikenal sebagai model domain superkoil ganda, sebagaimana dijelaskan oleh Leroy Liu dan James Wang pada tahun 1987.[21] Perubahan topologi ini harus diatasi agar metabolisme DNA dapat berlangsung, sehingga sel dapat mereplikasi, mentranskripsi, dan memisahkan genom secara efisien demi kelangsungan pembelahan dan vitalitas sel. Simpulan pada DNA dapat ditemukan pada bakteriofag dan sebagai produk reaksi rekombinasi.[10] Secara umum, simpulan pada DNA bersifat merugikan dan perlu dihilangkan (oleh enzim topoisomerase). Katenana DNA terbentuk saat replikasi molekul sirkular dan perlu diurai oleh topoisomerase atau rekombinase agar molekul anakan dapat terpisah dengan baik selama pembelahan sel. Selain aspek topologi DNA yang merugikan dan perlu diatasi, terdapat pula aspek yang menguntungkan. Sebagai contoh, replikasi plasmid memerlukan superkoil negatif pada daerah asal replikasi, yang memfasilitasi pemisahan untaian lokal dan memaparkan DNA untai tunggal yang diperlukan untuk memulai replikasi. Demikian pula, inisiasi replikasi dari daerah asal utama bakteri, yakni oriC, juga memerlukan superkoil negatif.[22][23] Selain itu, pemadatan genom E. coli sebagian dicapai melalui superkoil negatif.

330px-Topological_ramifications_of_DNA_replication_and_transcription.jpg?utm_source=id.wikipedia.org&utm_campaign=parser&utm_content=thumbnail
Gambar 2. Konsekuensi topologis dari metabolisme DNA. i) Selama replikasi DNA, pemisahan untaian menyebabkan terbentuknya superkoil positif di depan mesin protein yang sedang bergerak maju, serta pembentukan prekatenana di belakangnya. Prekatenana terbentuk ketika dupleks yang baru disintesis saling melilit satu sama lain; jika tidak dipisahkan sebelum replikasi rampung, akan terbentuk molekul DNA yang saling terkait (katenana). ii) Selama transkripsi, pemisahan untai menyebabkan terjadinya superkoiling positif di depan mesin protein yang sedang bergerak maju, serta pembentukan superkoil negatif di belakangnya.[1]

Tipe

Topoisomerase DNA adalah enzim yang telah berevolusi untuk mengatasi masalah topologi pada DNA (Tabel 2).[10] Enzim ini melakukannya melalui pemutusan sementara pada salah satu atau kedua untai DNA. Hal ini mengarah pada klasifikasi topoisomerase menjadi dua jenis: tipe I, yang mengkatalisis reaksi yang melibatkan pemutusan untai tunggal sementara; dan tipe II, yang mengkatalisis reaksi yang melibatkan pemutusan untai ganda sementara (Gbr. 3; Tabel 2). Terdapat sub-tipe di dalam klasifikasi ini.

330px-Catalytic_mechanisms_of_Topoisomerases.png?utm_source=id.wikipedia.org&utm_campaign=parser&utm_content=thumbnail
Gambar 3. Ringkasan jenis topoisomerase dan mekanisme katalitiknya. Topoisomerase dikategorikan berdasarkan apakah enzim tersebut mengkatalisis pemutusan DNA untai tunggal (tipe I) atau untai ganda (tipe II). Topoisomerase tipe I dibagi lebih lanjut menjadi tipe IA, IB, dan IC. Tipe IA membentuk ikatan kovalen sementara dengan gugus fosfat 5ʹ DNA dan berfungsi melalui mekanisme lewatnya untai. Tipe IB dan IC membentuk ikatan kovalen sementara dengan gugus fosfat 3ʹ DNA dan berfungsi melalui mekanisme rotasi terkendali. Topoisomerase tipe II dibagi lebih lanjut menjadi tipe IIA dan IIB. Keduanya membentuk ikatan kovalen sementara dengan gugus fosfat 5ʹ DNA pada kedua untai dupleks dan berfungsi melalui mekanisme lewatnya untai.

Tipe I

Enzim-enzim ini mengkatalisis perubahan topologi DNA melalui pemutusan untai tunggal sementara pada DNA. Reaksi dapat terjadi pada substrat DNA untai tunggal maupun untai ganda dan dapat berlangsung melalui mekanisme "putar" atau "lewatnya untai" (Gbr. 3). Cakupan reaksinya meliputi: relaksasi superkoil DNA, penguraian simpul pada lingkaran untai tunggal, dan dekatenasi, dengan syarat setidaknya salah satu pasangan memiliki daerah untai tunggal. Pada kasus enzim arkea, girase balik, superkoiling positif DNA dapat terjadi.[24]

Tipe IA

Tipe IA bersifat monomerik dan berikatan dengan segmen DNA untai tunggal. Enzim ini menyebabkan pemutusan untai tunggal sementara melalui pembentukan ikatan tirosil-fosfat antara residu tirosina pada enzim dan gugus fosfat 5′ pada DNA. Segmen DNA tempat terjadinya pemutusan disebut sebagai segmen "gerbang" atau segmen G, dan pemotongannya memungkinkan segmen DNA lain—yaitu segmen "transpor" atau segmen T—untuk melintas melaluinya dalam proses "perpindahan untai".[25] Proses ini diikuti oleh ligasi (penyambungan kembali) segmen G. Agar perpindahan untai dapat terjadi, topo IA harus mengalami perubahan konformasi untuk membuka gerbang DNA dan memungkinkan transfer segmen T. Selama reaksi relaksasi DNA, proses ini mengubah bilangan tautan DNA sebesar ±1 (Gbr. 4). Contoh topoisomerase tipe IA meliputi topo I dan III prokariota, topo IIIα dan IIIβ eukariota, serta enzim girase balik pada arkea. Girase balik, yang ditemukan pada arkea termofilik, terdiri dari topo tipe IA yang digabungkan dengan helikase, dan merupakan satu-satunya enzim yang diketahui mampu menginduksi superkoil positif pada DNA.[24] Gen yang mengodekan girase balik juga ditemukan pada beberapa kelompok bakteri termofilik; gen ini kemungkinan diperoleh melalui transfer gen horizontal dari arkea.[26]

250px-Topo_IA_catalytic_cycle_Illustration.png?utm_source=id.wikipedia.org&utm_campaign=parser&utm_content=thumbnail
Gambar 4. Mekanisme perpindahan untai untuk topo tipe IA. (1) Topo berikatan dengan wilayah ssDNA segmen G, (2) segmen G dipotong. (3) Gerbang DNA topo terbuka, (4) yang memungkinkan transfer segmen T melewati untai G yang telah dipotong. (5) Gerbang DNA tertutup, (6) dan untai G disambungkan kembali (ligasi), mengubah bilangan tautan sebesar 1. (7) Topo kemudian dapat menjalani putaran relaksasi berikutnya atau melepaskan diri dari DNA. Topo tipe IA (domain 1-4) berwarna merah muda, tirosina pada situs aktif berwarna kuning, dan DNA berwarna abu-abu.

Tipe IB

Topoisomerase tipe IB mengkatalisis reaksi yang melibatkan pemutusan untai tunggal sementara pada DNA melalui pembentukan ikatan tirosil-fosfat antara residu tirosina pada enzim dan gugus fosfat-3' pada DNA. Alih-alih menggunakan mekanisme perpindahan untai, enzim-enzim ini bekerja melalui mekanisme "poros" atau "rotasi terkendali" dari untai yang dipotong terhadap untai yang utuh.[27] Mekanisme rotasi terkendali ini pertama kali dijelaskan pada topo I Vaccinia[27][28] dan memungkinkan rotasi ujung bebas DNA di sekeliling untai yang utuh—dengan kecepatan yang diatur oleh "gesekan" di dalam rongga enzim—sebelum celah (nik) disambungkan kembali (Gbr. 3). Hal ini menghasilkan perubahan nomor penaut yang bervariasi pada setiap peristiwa pemutusan dan penyambungan kembali. Mekanisme ini berbeda dari mekanisme enzim tipe IA, dan kedua kelompok enzim tersebut tidak memiliki hubungan struktural maupun evolusioner. Contoh topoisomerase tipe IB meliputi topo I nukleus dan mitokondria eukariota serta topo I virus, meskipun enzim ini juga telah ditemukan pada ketiga domain kehidupan.

Tipe IC

Topoisomerase tipe IC memiliki mekanisme yang serupa dengan enzim tipe IB namun berbeda secara struktural. Satu-satunya perwakilan kelompok ini adalah topo V, yang ditemukan pada organisme hipertermofil Methanopyrus kandleri.[29]

Tipe II

Topoisomerase tipe II mengkatalisis perubahan topologi DNA melalui pemutusan untai ganda sementara pada DNA. Reaksi berlangsung pada substrat DNA untai ganda dan berjalan melalui mekanisme pemindahan untai (Gbr. 5). Cakupan reaksinya meliputi relaksasi DNA, superkoiling DNA, penguraian simpul, dan dekatenasi. Meskipun semua topoisomerase tipe II dapat mengatalisis relaksasi DNA, girase—topoisomerase bakteri yang menjadi contoh utama—juga dapat menginduksi superkoil negatif. Berbeda dengan topoisomerase tipe I yang umumnya bersifat monomerik, topoisomerase tipe II berupa homodimer atau heterotetramer. Enzim ini diklasifikasikan menjadi dua subtipe berdasarkan pertimbangan evolusioner, struktural, dan mekanistik. Mekanisme umum pemindahan untai pada topoisomerase tipe II dimulai dengan pengikatan satu dupleks DNA, yang disebut segmen gerbang (segmen-G), pada gerbang DNA. Dupleks lainnya, yang disebut segmen transpor (segmen-T), ditangkap oleh penjepit yang digerakkan oleh ATP dan dilewatkan melalui celah sementara pada segmen-G—melibatkan ikatan fosfotirosina 5' pada kedua untai—sebelum dilepaskan melalui gerbang-C dan segmen-G disambungkan kembali (ligasi ulang) (Gbr. 5). Pergantian siklus enzim memerlukan pengikatan dan hidrolisis ATP.

330px-Type_II_topoisomerase_catalytic_cycle.png?utm_source=id.wikipedia.org&utm_campaign=parser&utm_content=thumbnail
Gambar 5. Mekanisme pemindahan untai topoisomerase tipe II. (1) Segmen-G terikat pada gerbang-DNA dan segmen-T ditangkap. (2) Pengikatan ATP memicu dimerisasi gerbang-N, segmen-G diputus, dan segmen-T dilewatkan melalui celah tersebut. (3) Segmen-G disambungkan kembali dan segmen-T keluar melalui gerbang-C. Untuk topoisomerase tipe IIB, tidak terdapat gerbang-C, sehingga begitu segmen-T melewati segmen-G, segmen tersebut dilepaskan dari enzim. (4) Disosiasi ADP dan Pi memungkinkan pembukaan gerbang-N; dalam skenario ini, enzim tetap terikat pada segmen-G dan siap menangkap segmen-T berikutnya, atau (5) berdisosiasi dari segmen-G.

Tipe IIA

Topoisomerase tipe IIA mengkatalisis pemutusan untai ganda sementara pada DNA melalui pembentukan ikatan tirosil-fosfat antara residu tirosina pada enzim (satu pada setiap subunit) dan gugus 5'-fosfat yang posisinya berselang-seling sejauh 4 basa pada untai DNA yang berlawanan. Reaksi pemindahan untai dapat terjadi secara intramolekuler maupun antarmolekul (Gbr. 5), sehingga memungkinkan perubahan pada superkoiling dan pembentukan simpul, atau pelepasan tautan. Proses ini mengubah bilangan tautan DNA sebesar ±2. Contoh topoisomerase tipe IIA meliputi topo IIα dan topo IIβ eukariota, serta girase dan topo IV bakteri. DNA girase mengikuti mekanisme pemindahan untai ganda yang sama dengan enzim tipe II lainnya, namun memiliki karakteristik unik terkait kemampuannya memasukkan superkoil negatif ke dalam DNA. Segmen G merupakan bagian dari potongan DNA yang jauh lebih panjang (>100 bp) yang melilit enzim; salah satu lengannya membentuk segmen T yang dilewatkan melalui celah pemutusan untai ganda tersebut (Gbr. 5). Pada kasus girase, sebagian besar energi bebas dari hidrolisis ATP diubah menjadi tegangan torsi pada DNA; dengan kata lain, superkoiling merupakan proses yang membutuhkan energi.[30] Selain itu, tanpa adanya ATP, girase mampu menghilangkan superkoil negatif melalui reaksi relaksasi DNA yang lebih lambat.

Tipe IIB

Enzim tipe IIB juga mengkatalisis pemutusan untai ganda sementara melalui pembentukan ikatan tirosil-fosfat antara tirosina pada enzim dan gugus 5'-fosfat pada untai DNA yang berlawanan, namun pada enzim tipe IIB, pemutusan untai ganda tersebut memiliki jarak selang-seling sebesar 2 basa. Enzim tipe IIB menunjukkan perbedaan struktural yang penting, namun secara evolusioner berkerabat dengan enzim tipe IIA. Perbedaan tersebut mencakup tidak adanya salah satu "gerbang" protein (gerbang C) (Gbr. 5). Awalnya ditemukan pada arkea, enzim ini juga ditemukan pada eukariota, khususnya pada tumbuhan; contohnya meliputi topo VI dan topo VIII. Topo VI merupakan enzim yang paling banyak dipelajari dalam subtipe ini dan diperkirakan berfungsi terutama sebagai dekatenase (enzim pemisah tautan).[31]

Sebagai target obat

Bagi kalangan non-spesialis, aspek terpenting dari topoisomerase mungkin adalah perannya sebagai target obat, baik untuk kemoterapi antibakteri maupun antikanker; beberapa obat antibakteri dan antikanker yang menargetkan topoisomerase tercantum dalam Daftar Model Obat Esensial Organisasi Kesehatan Dunia tahun 2019. Alasan di balik signifikansi ini adalah karena reaksi enzim tersebut melibatkan pemutusan sementara pada untai DNA; jika pemutusan ini distabilkan oleh pengikatan obat, hal tersebut dapat menyebabkan kematian sel akibat terbentuknya kerusakan untai tunggal atau ganda yang toksik pada DNA genomik. Sebagian besar obat yang menargetkan topoisomerase bekerja dengan cara ini, yaitu dengan menstabilkan intermediet pemutusan kovalen antara enzim dan DNA.[32][33][34]

Senyawa antibakteri

Meskipun topoisomerase tipe I, seperti topo I bakteri, merupakan target antibiotik yang potensial,[35] saat ini belum ada senyawa yang digunakan secara klinis untuk menargetkan enzim-enzim tersebut. Namun, enzim tipe II—yaitu girase DNA dan topoisomerase DNA IV—telah terbukti sangat sukses sebagai target bagi antibiotik golongan fluorokuinolon yang banyak digunakan (Gbr. 6).

Fluorokuinolon

Senyawa antibakteri kuinolon pertama kali dikembangkan pada tahun 1960-an dan telah digunakan secara klinis sejak tahun 1980-an. Turunan fluorokuinolon seperti siprofloksasin, levofloksasin, dan moksifloksasin (Gbr. 6), telah menunjukkan keberhasilan yang tinggi. Senyawa-senyawa ini bekerja dengan cara berinteraksi dengan targetnya (girase atau topo IV) dan DNA pada situs pemutusan untuk menstabilkan intermediet pemutusan kovalen antara DNA dan protein. Secara khusus, senyawa ini melakukan interkalasi ke dalam DNA dan mencegah tahap penyambungan kembali (religasi) DNA dalam reaksi topoisomerase (Gbr. 5). Ini merupakan mekanisme penghambatan yang sangat efektif, yang juga digunakan oleh beberapa obat antikanker penarget topoisomerase. Terlepas dari keberhasilannya yang luar biasa, resistensi terhadap fluorokuinolon merupakan masalah serius.[36] Berbagai senyawa lain seperti kuinazolindiona dan imidazolpirazinona[37] bekerja dengan cara serupa, dan diharapkan beberapa di antaranya akan menggantikan fluorokuinolon di masa mendatang.

Aminokumarin

Aminokumarin (Gambar 6), seperti novobiosin, klorobiosin, dan koumermisin A1, merupakan produk alami dari Streptomyces yang menghambat reaksi ATPase pada girase dan topo IV.[37] Meskipun sangat poten terhadap targetnya, senyawa ini memiliki kendala terkait permeabilitas dan toksisitas, sehingga tidak mencapai tingkat keberhasilan klinis yang setara dengan FQ.

Penghambat berbasis protein

Terdapat sejumlah penghambat protein untuk girase, termasuk toksin bakteri CcdB, MccB17, dan ParE,[38][39][40] yang menstabilkan kompleks pemutusan untai dengan cara yang serupa dengan FQ. Meskipun protein-protein ini tidak layak digunakan sebagai antibakteri, mekanisme kerjanya dapat menginspirasi pengembangan senyawa antibakteri baru. Penghambat girase protein lainnya mencegah pengikatan DNA oleh topoisomerase, alih-alih menstabilkan kompleks pemutusan untai. Contohnya meliputi YacG[41] dan protein dengan pengulangan pentapeptida seperti QnrB1 dan MfpA;[42][43] penghambat protein ini juga menyebabkan resistensi terhadap fluorokuinolon.

250px-Bacterial_topoisomerase_poisons.png?utm_source=id.wikipedia.org&utm_campaign=parser&utm_content=thumbnail
Gambar 6. Struktur senyawa antibiotik yang menargetkan girase DNA dan topoisomerase IV bakteri.

Senyawa antikanker

Baik topo I maupun topo II manusia (keduanya isoform α dan β) dapat menjadi target dalam kemoterapi antikanker (Gbr. 7).[32][33][44][45][46][47] Sebagian besar senyawa ini bekerja dengan cara yang serupa dengan FQ, yaitu dengan menstabilkan kompleks pemutusan kovalen DNA-protein; oleh karena itu, senyawa ini dikenal sebagai racun topoisomerase, yang berbeda dari penghambat katalitik.[33][34][48] Beberapa penghambat topoisomerase manusia tercantum dalam Daftar Obat Esensial Organisasi Kesehatan Dunia.

Kamptotesin

Kamptotesin (Gbr. 7), yang berasal dari pohon Camptotheca acuminata, menargetkan topo I manusia, dan turunan-turunannya seperti topotekan serta irinotekan banyak digunakan dalam kemoterapi kanker.[33] Kamptotesin dan turunannya bekerja dengan menstabilkan kompleks pemutusan topo I, sehingga mencegah penyambungan kembali celah (nick) pada DNA yang dimediasi oleh protein. Penghambat antarmuka ini distabilkan melalui interaksi penumpukan dengan DNA yang terputus dan ikatan hidrogen dengan enzim. Meskipun turunan CPT menstabilkan kompleks pemutusan untai tunggal, tabrakan berikutnya dengan "mesin" replikasi atau transkripsi diperkirakan akan menghasilkan pemutusan untai ganda DNA yang bersifat toksik. Senyawa-senyawa ini digunakan sebagai terapi lini pertama atau kedua untuk mengobati berbagai jenis kanker termasuk kanker usus besar, ovarium, paru-paru, payudara, dan serviks. Namun, turunan CPT memiliki keterbatasan terkait toksisitas dan waktu paruh terapeutik yang singkat akibat ketidakstabilan kimiawi. Penghambat topo I baru yaitu indenoisokuinolina dan fluoroindenoisokuinolina mengatasi keterbatasan turunan CPT tersebut dan saat ini sedang menjalani uji klinis.[49]

Etoposida (VP-16)

Etoposida (Gbr. 7) dan senyawa yang berkerabat dekat dengannya yakni teniposida (VM-26), merupakan turunan epipodofilotoksin yang diperoleh dari rimpang mandrake liar; senyawa ini menargetkan topo II dengan cara menstabilkan kompleks pemutusan kovalen dan mencegah penyambungan kembali DNA yang telah terputus. Senyawa ini biasanya digunakan bersamaan dengan obat kemoterapi lainnya untuk mengobati kanker termasuk tumor testis, kanker paru-paru sel kecil, dan leukemia. Pengobatan dengan etoposida dapat menyebabkan leukemia sekunder akibat translokasi genomik spesifik, yang terutama melibatkan topo IIβ.[46]

Doksorubisin

250px-Eukaryotic_topoisomerase_poisons_and_inhibitors.png?utm_source=id.wikipedia.org&utm_campaign=parser&utm_content=thumbnail
Gambar 7. Struktur senyawa antitumor yang menargetkan topoisomerase manusia.

Doksorubisin (Gbr. 7); serta turunan terkaitnya yakni daunorubisin, epirubisin, dan idarubisin; adalah golongan antrasiklin yang diperoleh dari bakteri Streptomyces.[48] Senyawa-senyawa ini menargetkan topo II manusia dan menstabilkan kompleks pemutusan untai DNA dengan cara yang serupa dengan racun topoisomerase lainnya. Mitoksantron adalah senyawa sintetik antrasenadiona yang secara kimiawi dan fungsional mirip dengan antrasiklin. Antrasiklin merupakan penghambat topoisomerase pertama yang digunakan untuk mengobati kanker dan tetap menjadi salah satu pengobatan yang paling efektif serta banyak digunakan untuk berbagai jenis kanker termasuk kanker payudara, limfoma, leukemia, karsinoma, sarkoma, dan tumor lainnya.[47] Senyawa-senyawa ini merupakan agen interkalasi DNA sehingga dapat memengaruhi berbagai proses DNA seluler, selain secara spesifik meracuni topo II. Efek sitotoksik tambahan timbul dari reaksi redoks yang melibatkan antrasiklin, yang menghasilkan spesies oksigen reaktif. Pembentukan spesies oksigen reaktif, bersama dengan penghambatan (peracunan) topo IIβ, menyebabkan efek kardiotoksisitas antrasiklin yang membatasi dosis penggunaannya.[33]

Merbarona

Merbarona (turunan asam tiobarbiturat) dan deksrazoksana (ICRF-187)—salah satu dari beberapa turunan bisdioksopiperazina terkait (Gbr. 7)—merupakan contoh penghambat katalitik topo II; artinya, senyawa-senyawa ini mencegah penyelesaian siklus katalitik topo II namun tidak menstabilkan kompleks pemutusan untai DNA. Meskipun penghambat katalitik ini menunjukkan sifat sitotoksik dan telah diuji dalam uji klinis, saat ini senyawa tersebut tidak digunakan secara klinis untuk terapi kanker.[47] Namun, deksrazoksan, yang menghambat hidrolisis ATP oleh topo II, digunakan untuk mencegah kardiotoksisitas yang terkait dengan penggunaan antrasiklin.[50][51]

Topoisomerase Tioe subfamili Fungsi Multimerisitas Ketergantungan pada logam Ketergantungan pada ATP Pemutusan untai tunggal atau ganda? Polaritas pembelahan Perubahan jumlah tautan (L)
Topoisomerase I

(E. coli)

 Tipe IA Menghilangkan superkoil negatif (-), namun tidak menghilangkan superkoil positif (+). Mencegah "superkoiling" genom yang berlebihan dan mendukung transkripsi. Monomer Ya (Mg2+) Tidak SS
Topoisomerase III

(E. coli)

 Menghilangkan superkoil (-), tetapi tidak superkoil (+); memiliki fungsi yang tumpang tindih dengan topoisomerase IV.
Topoisomerase IIIα

(Manusia)

 Menghilangkan superkoil negatif (-), namun tidak menghilangkan superkoil positif (+); membantu pemisahan prekatenana dalam replikasi DNA seluler; serta mampu mengkatalisis pembentukan simpul, pelepasan simpul, dan saling pengaitan pada molekul DNA sirkular untai tunggal, maupun pembentukan simpul, pelepasan simpul, katenasi, dan dekatenasi pada molekul DNA sirkular dupleks yang memiliki gap atau nick.
Topoisomerase IIIβ

(Manusia)

 Telah terbukti sebagai kandidat RNA topoisomerase. Terlibat dalam pemrosesan RNA.
Girase balik

(arkea)

 Menghilangkan superkoil (-), tetapi tidak superkoil (+), serta menginduksi superkoil positif. Monomer dan Heterodimer Ya
Topoisomerase I

(Manusia)

 Tipe IB Menghilangkan superkoil (+) dan (-); mendukung pergerakan garpu replikasi selama replikasi dan transkripsi. Monomer Tidak Tidak SS 3' ±n
Topoisomerase I

(Virus Vaccinia)
Topoisomerase V

(arkea)

 Tipe IC Melepaskan superkoil (+) dan (-). Berperan dalam perbaikan DNA. Monomer Tidak Tidak SS 3' ±n
Topoisomerase II (girase DNA)

(E. coli)

 Tipe IIA Menghasilkan superkoil (-) (satu-satunya topoisomerase yang diketahui mampu melakukan hal ini) Heterotetramer Ya (Mg2+) Ya DS 5' ±2
Topoisomerase IV

(E. coli)

 Memisahkan rantai DNA hasil replikasi; mengendurkan superkoil (+) lebih cepat dibandingkan superkoil (-). Heterotetramer
Topoisomerase IIα

(Manusia)

 Esensial; memisahkan dupleks anak yang saling terjalin selama replikasi; berperan dalam relaksasi DNA selama transkripsi. Homodimer
Topoisomerase IIβ

(Manusia)

 Peran dalam menekan rekombinasi atau mendukung transkripsi pada neuron Homodimer
Topoisomerase VI

(arkea)

 Tipe IIB Melepaskan tegangan puntiran superkoil (+) dan (-); berperan dalam pemisahan (dekatenasi) intermediat replikasi yang saling terkait. Heterotetramer Ya (Mg2+) Ya DS 5' ±2

Peran topoisomerase dalam regulasi transkripsi

Setidaknya satu jenis topoisomerase, yaitu DNA topoisomerase II beta (topo IIβ), memiliki peran regulasi dalam transkripsi gen. Pemutusan untai ganda DNA yang bergantung pada topo IIβ serta komponen mesin perbaikan kerusakan DNA merupakan faktor penting bagi ekspresi cepat gen respons cepat, maupun bagi regulasi gen yang responsif terhadap sinyal.[52][53][54][55] Topo IIβ, bersama enzim-enzim terkait lainnya,[54] tampaknya berperan penting dalam melepaskan RNA polimerase yang mengalami jeda pada gen yang ditranskripsi secara intensif atau gen yang berukuran panjang.[56][57][58]

Topo IIβ dalam inisiasi transkripsi

Pemutusan untai ganda DNA (DSB) yang dipicu oleh stimulus dan berlangsung dalam jangka waktu singkat (10 menit hingga 2 jam) diinduksi oleh topo IIβ pada daerah promotor gen yang diatur oleh sinyal. DSB ini memungkinkan peningkatan ekspresi secara cepat pada gen-gen responsif sinyal tersebut di berbagai sistem (lihat Tabel di bawah). Gen-gen yang diatur oleh sinyal ini mencakup gen yang diaktifkan sebagai respons terhadap stimulasi oleh estradiol, serum darah, insulin, glukokortikoid (seperti deksametason), serta aktivasi neuron. Setelah pemutusan untai ganda DNA yang diinduksi tersebut diperbaiki, transkripsi gen responsif sinyal akan kembali ke tingkat basal yang rendah.[52]

Paused RNA polymerase and limited, short-term TOP2B-induced DNA double-strand break with associated PARP-1 and NHEJ complex enzymes
RNA polimerase yang mengalami jeda dan pemutusan untai ganda DNA jangka pendek yang diinduksi oleh topo IIβ. Ujung 5' DNA terhubung secara kovalen dengan residu tirosina di dalam kompleks dimer topo IIβ-PARP-1. Komponen jalur perbaikan DNA non-homologous end joining (NHEJ)—yaitu DNA-PKcs, Ku70/Ku80, dan DNA ligase—juga berasosiasi erat dengan kompleks dimer topo IIβ-PARP-1.

Topo IIβ dan PARP-1 ditemukan hadir secara konstitutif pada tingkat moderat di dekat situs awal transkripsi promotor gen responsif sinyal. Setelah sinyal muncul, topo IIβ menyebabkan pemutusan untai ganda DNA, dan PARP-1 terlibat dalam penggantian histon H1 oleh HMGB1/HMGA2, yang dapat mendorong terjadinya transkripsi. Topo IIβ dan PARP-1 meningkat pada lokasi pemutusan untai ganda DNA, dan komponen-komponen jalur perbaikan DNA non-homologous end joining—termasuk DNA-PKcs, Ku70/Ku80, dan DNA ligase IV—berhimpun bersama Topo IIβ dan PARP-1. Keseluruhan kompleks ini terbentuk pada DNA penghubung yang bersebelahan dengan satu nukleosom di wilayah promotor suatu gen (lihat Gambar). Nukleosom tersebut terletak dekat dengan situs awal transkripsi gen itu.[55] Komponen-komponen jalur perbaikan DNA non-homologous end joining berperan penting dalam penutupan pemutusan untai ganda DNA tersebut.[52]

Agen penyebab pemutusan untai ganda DNA (DSB) sementara yang diperlukan untuk transkripsi, serta protein-protein yang berasosiasi dengan DSB tersebut pada gen-gen yang responsif terhadap sinyal.
Ligan atau agen pengaktivasiGen yang dievaluasi untuk DSBDSB setelah aktivasi yang diinduksi oleh sinyalDSB diperlukan untuk transkripsiLokasi DSBProtein yang terdapat pada DSBDurasi DSB setelah aktivasi yang dipicu oleh sinyalReferensi
Estradiol pS2yayapromotertopo IIβ, PARP-1, DNA-PKcs, Ku70, Ku8010 menit[59]
Insulin FASNyayapromotertopo IIβ, PARP-1, DNA-PKcs, Ku70, Ku80, fosfatase protein 1 (PP1), P/CAF jam[60]
Kejutan panas atau serum HSPA1B, JUN, FOS, EGR1, MYCyayasitus jeda promotor & POLIIDNA-PKcs, Ku70, γH2AX, TRIM2830 detik hingga 5 menit[61]
Deksametason atau Estradiol PS2, MMTV, PLZF, HSD11B2yayapromotertopo IIβ, PARP-1, DNA-PKcs, Ku70, Ku80, BRG115 menit[62]
KCl atau Aktivasi NMDA pada neuron kortikal primer yang dikultur FOS, EGR1, NPAS4, NR4A1yayapromotertopo IIβ, PARP-1, DNA-PKcs, Ku70, Ku80, CTCFHingga 2 jam[52]
Pengondisian rasa takut (dievaluasi pada neuron hipokampus dan korteks prefrontal medial mencit) >200 gen dengan DSB baru dan ekspresi yang meningkatyaDSB berkorelasi dengan transkripsi.promotertidak diuji10 menit dan puncak kedua pada 30 menit[63]

Regulasi ekspresi gen oleh Topo IIβ

RNA polimerase II sering kali mengalami jeda pada situs yang terletak sekitar 30–60 nukleotida di hilir situs awal transkripsi suatu gen.[64][65] Jeda RNA polimerase II pada situs-situs ini serta pelepasan terkendali dari kondisi jeda tersebut diperkirakan memiliki peran regulasi dalam transkripsi gen. Sebagaimana dikemukakan oleh Singh dkk., "sekitar 80% gen yang diekspresikan secara tinggi pada sel HeLa mengalami jeda". Pemutusan untai ganda DNA yang diinduksi oleh topo IIβ—yang berlangsung dalam waktu sangat singkat namun tidak segera disambungkan kembali—terjadi pada situs jeda RNA polimerase II, proses ini tampaknya diperlukan untuk pelepasan kondisi jeda secara efisien dan kelanjutan proses transkripsi gen.[56][57][58] Pada gen-gen yang mengalaminya, pemutusan untai ganda DNA yang diinduksi oleh TOP2B diperkirakan merupakan bagian dari proses regulasi ekspresi gen.

Lihat juga

  • Struktur asam nukleat
  • DNA kumparan terpilin
  • Topoisomerase tipe I
  • Topoisomerase tipe II
  • Topoisomerase I
  • Topoisomerase IIα
  • Topoisomerase IIβ
  • Topoisomerase IIIα
  • Topoisomerase IIIβ

Referensi

  1. 1 2 McKie SJ, Neuman KC, Maxwell A (April 2021). "DNA topoisomerases: Advances in understanding of cellular roles and multi-protein complexes via structure-function analysis". BioEssays. 43 (4) e2000286. doi:10.1002/bies.202000286. PMC 7614492. PMID 33480441. S2CID 231679533.{{cite journal}}: Pemeliharaan CS1: Tanggal diterjemahkan otomatis (link)
  2. ↑ Sutormin DA, Galivondzhyan AK, Polkhovskiy AV, Kamalyan SO, Severinov KV, Dubiley SA (2021-03-15). "Diversity and Functions of Type II Topoisomerases". Acta Naturae. 13 (1): 59–75. doi:10.32607/actanaturae.11058. PMC 8084294. PMID 33959387.
  3. ↑ Wang JC (Februari 1971). "Interaction between DNA and an Escherichia coli protein omega". Journal of Molecular Biology. 55 (3): 523–533. doi:10.1016/0022-2836(71)90334-2. PMID 4927945.{{cite journal}}: Pemeliharaan CS1: Tanggal diterjemahkan otomatis (link)
  4. ↑ Champoux JJ, Dulbecco R (Januari 1972). "An activity from mammalian cells that untwists superhelical DNA--a possible swivel for DNA replication (polyoma-ethidium bromide-mouse-embryo cells-dye binding assay)". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 69 (1): 143–146. doi:10.1073/pnas.69.1.143. PMC 427563. PMID 4333036.{{cite journal}}: Pemeliharaan CS1: Tanggal diterjemahkan otomatis (link)
  5. ↑ Gellert M, Mizuuchi K, O'Dea MH, Nash HA (November 1976). "DNA gyrase: an enzyme that introduces superhelical turns into DNA". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 73 (11): 3872–3876. Bibcode:1976PNAS...73.3872G. doi:10.1073/pnas.73.11.3872. PMC 431247. PMID 186775.{{cite journal}}: Pemeliharaan CS1: Tanggal diterjemahkan otomatis (link)
  6. ↑ Sugino A, Peebles CL, Kreuzer KN, Cozzarelli NR (November 1977). "Mechanism of action of nalidixic acid: purification of Escherichia coli nalA gene product and its relationship to DNA gyrase and a novel nicking-closing enzyme". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 74 (11): 4767–4771. Bibcode:1977PNAS...74.4767S. doi:10.1073/pnas.74.11.4767. PMC 432036. PMID 200930.{{cite journal}}: Pemeliharaan CS1: Tanggal diterjemahkan otomatis (link)
  7. ↑ Baldi MI, Benedetti P, Mattoccia E, Tocchini-Valentini GP (Juni 1980). "In vitro catenation and decatenation of DNA and a novel eucaryotic ATP-dependent topoisomerase". Cell. 20 (2): 461–467. doi:10.1016/0092-8674(80)90632-7. PMID 6248247. S2CID 42645648.{{cite journal}}: Pemeliharaan CS1: Tanggal diterjemahkan otomatis (link)
  8. ↑ Liu LF, Liu CC, Alberts BM (Oktober 1979). "T4 DNA topoisomerase: a new ATP-dependent enzyme essential for initiation of T4 bacteriophage DNA replication". Nature. 281 (5731): 456–461. Bibcode:1979Natur.281..456L. doi:10.1038/281456a0. PMID 226889. S2CID 4343962.{{cite journal}}: Pemeliharaan CS1: Tanggal diterjemahkan otomatis (link)
  9. ↑ Stetler GL, King GJ, Huang WM (Agustus 1979). "T4 DNA-delay proteins, required for specific DNA replication, form a complex that has ATP-dependent DNA topoisomerase activity". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 76 (8): 3737–3741. Bibcode:1979PNAS...76.3737S. doi:10.1073/pnas.76.8.3737. PMC 383908. PMID 226976.{{cite journal}}: Pemeliharaan CS1: Tanggal diterjemahkan otomatis (link)
  10. 1 2 3 4 Bates AD (2005). DNA topology. Anthony Maxwell (Edisi 2nd). Oxford: Oxford University Press. ISBN 978-0-19-154658-7. OCLC 64239232.
  11. ↑ Watson JD, Crick FH (Mei 1953). "Genetical implications of the structure of deoxyribonucleic acid". Nature. 171 (4361): 964–967. Bibcode:1953Natur.171..964W. doi:10.1038/171964b0. PMID 13063483. S2CID 4256010.{{cite journal}}: Pemeliharaan CS1: Tanggal diterjemahkan otomatis (link)
  12. ↑ Watson JD, Crick FH (April 1953). "Molecular structure of nucleic acids; a structure for deoxyribose nucleic acid". Nature. 171 (4356): 737–738. Bibcode:1953Natur.171..737W. doi:10.1038/171737a0. PMID 13054692. S2CID 4253007.{{cite journal}}: Pemeliharaan CS1: Tanggal diterjemahkan otomatis (link)
  13. ↑ Franklin RE, Gosling RG (Juli 1953). "Evidence for 2-chain helix in crystalline structure of sodium deoxyribonucleate". Nature. 172 (4369): 156–157. Bibcode:1953Natur.172..156F. doi:10.1038/172156a0. PMID 13072614. S2CID 4169572.{{cite journal}}: Pemeliharaan CS1: Tanggal diterjemahkan otomatis (link)
  14. ↑ Cairns J (Maret 1963). "The bacterial chromosome and its manner of replication as seen by autoradiography". Journal of Molecular Biology. 6 (3). Elsevier: 208–213. doi:10.1016/s0022-2836(63)80070-4. PMID 14017761.{{cite journal}}: Pemeliharaan CS1: Tanggal diterjemahkan otomatis (link)
  15. ↑ Delbrück M (September 1954). "On the Replication of Desoxyribonucleic Acid (Dna)". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 40 (9): 783–788. Bibcode:1954PNAS...40..783D. doi:10.1073/pnas.40.9.783. PMC 534166. PMID 16589559.{{cite journal}}: Pemeliharaan CS1: Tanggal diterjemahkan otomatis (link)
  16. ↑ Călugăreanu G (1959). "L'intégrale de Gauss et l'analyse des nœuds tridimensionnels". Revue de Mathématiques Pure et Appliquées. 4: 5–20.
  17. ↑ Fuller FB (April 1971). "The writhing number of a space curve". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 68 (4): 815–819. Bibcode:1971PNAS...68..815B. doi:10.1073/pnas.68.4.815. PMC 389050. PMID 5279522.{{cite journal}}: Pemeliharaan CS1: Tanggal diterjemahkan otomatis (link)
  18. ↑ White JH (1969). "Self-Linking and the Gauss Integral in Higher Dimensions". American Journal of Mathematics. 91 (3): 693–728. doi:10.2307/2373348. ISSN 0002-9327. JSTOR 2373348.
  19. ↑ Postow L, Crisona NJ, Peter BJ, Hardy CD, Cozzarelli NR (Juli 2001). "Topological challenges to DNA replication: conformations at the fork". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 98 (15): 8219–8226. Bibcode:2001PNAS...98.8219P. doi:10.1073/pnas.111006998. PMC 37424. PMID 11459956.{{cite journal}}: Pemeliharaan CS1: Tanggal diterjemahkan otomatis (link)
  20. ↑ Sundin O, Varshavsky A (September 1981). "Arrest of segregation leads to accumulation of highly intertwined catenated dimers: dissection of the final stages of SV40 DNA replication". Cell. 25 (3): 659–669. doi:10.1016/0092-8674(81)90173-2. PMID 6269752. S2CID 24408315.{{cite journal}}: Pemeliharaan CS1: Tanggal diterjemahkan otomatis (link)
  21. ↑ Liu LF, Wang JC (Oktober 1987). "Supercoiling of the DNA template during transcription". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 84 (20): 7024–7027. Bibcode:1987PNAS...84.7024L. doi:10.1073/pnas.84.20.7024. PMC 299221. PMID 2823250.{{cite journal}}: Pemeliharaan CS1: Tanggal diterjemahkan otomatis (link)
  22. ↑ Kraemer JA, Sanderlin AG, Laub MT (Juli 2019). "The Stringent Response Inhibits DNA Replication Initiation in E. coli by Modulating Supercoiling of oriC". mBio. 10 (4) e01330-19. doi:10.1128/mbio.01330-19. PMC 6606810. PMID 31266875.{{cite journal}}: Pemeliharaan CS1: Tanggal diterjemahkan otomatis (link)
  23. ↑ von Freiesleben U, Rasmussen KV (September 1992). "The level of supercoiling affects the regulation of DNA replication in Escherichia coli". Research in Microbiology. 143 (7): 655–663. doi:10.1016/0923-2508(92)90060-2. PMID 1488550.{{cite journal}}: Pemeliharaan CS1: Tanggal diterjemahkan otomatis (link)
  24. 1 2 Kikuchi A, Asai K (1984). "Reverse gyrase--a topoisomerase which introduces positive superhelical turns into DNA". Nature. 309 (5970): 677–681. Bibcode:1984Natur.309..677K. doi:10.1038/309677a0. PMID 6328327. S2CID 4242694.
  25. ↑ Liu LF, Liu CC, Alberts BM (Maret 1980). "Type II DNA topoisomerases: enzymes that can unknot a topologically knotted DNA molecule via a reversible double-strand break". Cell. 19 (3): 697–707. doi:10.1016/s0092-8674(80)80046-8. PMID 6244895. S2CID 8921868.{{cite journal}}: Pemeliharaan CS1: Tanggal diterjemahkan otomatis (link)
  26. ↑ Brochier-Armanet C, Forterre P (Mei 2007). "Widespread distribution of archaeal reverse gyrase in thermophilic bacteria suggests a complex history of vertical inheritance and lateral gene transfers". Archaea. 2 (2): 83–93. doi:10.1155/2006/582916. PMC 2686386. PMID 17350929.{{cite journal}}: Pemeliharaan CS1: Tanggal diterjemahkan otomatis (link)
  27. 1 2 Stewart L, Redinbo MR, Qiu X, Hol WG, Champoux JJ (Maret 1998). "A model for the mechanism of human topoisomerase I". Science. 279 (5356): 1534–1541. Bibcode:1998Sci...279.1534S. doi:10.1126/science.279.5356.1534. PMID 9488652.{{cite journal}}: Pemeliharaan CS1: Tanggal diterjemahkan otomatis (link)
  28. ↑ Stivers JT, Harris TK, Mildvan AS (April 1997). "Vaccinia DNA topoisomerase I: evidence supporting a free rotation mechanism for DNA supercoil relaxation". Biochemistry. 36 (17): 5212–5222. doi:10.1021/bi962880t. PMID 9136883.{{cite journal}}: Pemeliharaan CS1: Tanggal diterjemahkan otomatis (link)
  29. ↑ Baker NM, Rajan R, Mondragón A (Februari 2009). "Structural studies of type I topoisomerases". Nucleic Acids Research. 37 (3): 693–701. doi:10.1093/nar/gkn1009. PMC 2647283. PMID 19106140.{{cite journal}}: Pemeliharaan CS1: Tanggal diterjemahkan otomatis (link)
  30. ↑ Bates AD, Berger JM, Maxwell A (Agustus 2011). "The ancestral role of ATP hydrolysis in type II topoisomerases: prevention of DNA double-strand breaks". Nucleic Acids Research. 39 (15): 6327–6339. doi:10.1093/nar/gkr258. PMC 3159449. PMID 21525132.{{cite journal}}: Pemeliharaan CS1: Tanggal diterjemahkan otomatis (link)
  31. ↑ McKie SJ, Desai PR, Seol Y, Allen AM, Maxwell A, Neuman KC (Januari 2022). "Topoisomerase VI is a chirally-selective, preferential DNA decatenase". eLife. 11 e67021. doi:10.7554/eLife.67021. PMC 8837201. PMID 35076393.{{cite journal}}: Pemeliharaan CS1: Tanggal diterjemahkan otomatis (link)
  32. 1 2 Pommier Y (Januari 2013). "Drugging topoisomerases: lessons and challenges". ACS Chemical Biology. 8 (1): 82–95. doi:10.1021/cb300648v. PMC 3549721. PMID 23259582.{{cite journal}}: Pemeliharaan CS1: Tanggal diterjemahkan otomatis (link)
  33. 1 2 3 4 5 Pommier Y, Leo E, Zhang H, Marchand C (Mei 2010). "DNA topoisomerases and their poisoning by anticancer and antibacterial drugs". Chemistry & Biology. 17 (5): 421–433. doi:10.1016/j.chembiol.2010.04.012. PMC 7316379. PMID 20534341.{{cite journal}}: Pemeliharaan CS1: Tanggal diterjemahkan otomatis (link)
  34. 1 2 Pommier Y, Marchand C (Desember 2011). "Interfacial inhibitors: targeting macromolecular complexes". Nature Reviews. Drug Discovery. 11 (1): 25–36. doi:10.1038/nrd3404. PMC 7380715. PMID 22173432.{{cite journal}}: Pemeliharaan CS1: Tanggal diterjemahkan otomatis (link)
  35. ↑ Tse-Dinh YC (2015). "Targeting bacterial topoisomerase I to meet the challenge of finding new antibiotics". Future Medicinal Chemistry. 7 (4): 459–471. doi:10.4155/fmc.14.157. PMC 4415981. PMID 25875873.
  36. ↑ Bush NG, Diez-Santos I, Abbott LR, Maxwell A (Desember 2020). "Quinolones: Mechanism, Lethality and Their Contributions to Antibiotic Resistance". Molecules. 25 (23): 5662. doi:10.3390/molecules25235662. PMC 7730664. PMID 33271787.{{cite journal}}: Pemeliharaan CS1: Tanggal diterjemahkan otomatis (link)
  37. 1 2 Maxwell A, Bush NG, Germe T, McKie SJ (2018). "Non-quinolone topoisomerase inhibitors". Dalam Fong IW, Drlica K (ed.). Antimicrobial resistance and implications for the twenty-first century. New York: Springer. hlm. 593–618. ISBN 978-0-387-72417-1. OCLC 227210110.
  38. ↑ Collin F, Maxwell A (Agustus 2019). "The Microbial Toxin Microcin B17: Prospects for the Development of New Antibacterial Agents". Journal of Molecular Biology. 431 (18): 3400–3426. doi:10.1016/j.jmb.2019.05.050. PMC 6722960. PMID 31181289.{{cite journal}}: Pemeliharaan CS1: Tanggal diterjemahkan otomatis (link)
  39. ↑ Jiang Y, Pogliano J, Helinski DR, Konieczny I (Mei 2002). "ParE toxin encoded by the broad-host-range plasmid RK2 is an inhibitor of Escherichia coli gyrase". Molecular Microbiology. 44 (4): 971–979. doi:10.1046/j.1365-2958.2002.02921.x. PMID 12010492. S2CID 40019620.{{cite journal}}: Pemeliharaan CS1: Tanggal diterjemahkan otomatis (link)
  40. ↑ Smith AB, Maxwell A (2006). "A strand-passage conformation of DNA gyrase is required to allow the bacterial toxin, CcdB, to access its binding site". Nucleic Acids Research. 34 (17): 4667–4676. doi:10.1093/nar/gkl636. PMC 1635281. PMID 16963775.
  41. ↑ Vos SM, Lyubimov AY, Hershey DM, Schoeffler AJ, Sengupta S, Nagaraja V, Berger JM (Juli 2014). "Direct control of type IIA topoisomerase activity by a chromosomally encoded regulatory protein". Genes & Development. 28 (13): 1485–1497. doi:10.1101/gad.241984.114. PMC 4083091. PMID 24990966.{{cite journal}}: Pemeliharaan CS1: Tanggal diterjemahkan otomatis (link)
  42. ↑ Feng L, Mundy JE, Stevenson CE, Mitchenall LA, Lawson DM, Mi K, Maxwell A (Maret 2021). "The pentapeptide-repeat protein, MfpA, interacts with mycobacterial DNA gyrase as a DNA T-segment mimic". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 118 (11) e2016705118. Bibcode:2021PNAS..11816705F. doi:10.1073/pnas.2016705118. PMC 7980463. PMID 33836580.{{cite journal}}: Pemeliharaan CS1: Tanggal diterjemahkan otomatis (link)
  43. ↑ Mazurek Ł, Ghilarov D, Michalczyk E, Pakosz Z, Metelev M, Czyszczoń W, et al. (Februari 2021). "Pentapeptide repeat protein QnrB1 requires ATP hydrolysis to rejuvenate poisoned gyrase complexes". Nucleic Acids Research. 49 (3): 1581–1596. doi:10.1093/nar/gkaa1266. PMC 7897471. PMID 33434265.{{cite journal}}: Pemeliharaan CS1: Tanggal diterjemahkan otomatis (link)
  44. ↑ Nelson EM, Tewey KM, Liu LF (Maret 1984). "Mechanism of antitumor drug action: poisoning of mammalian DNA topoisomerase II on DNA by 4'-(9-acridinylamino)-methanesulfon-m-anisidide". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 81 (5): 1361–1365. Bibcode:1984PNAS...81.1361N. doi:10.1073/pnas.81.5.1361. PMC 344833. PMID 6324188.{{cite journal}}: Pemeliharaan CS1: Tanggal diterjemahkan otomatis (link)
  45. ↑ Pommier Y, Tanizawa A, Kohn KW (1994). "Mechanisms of topoisomerase I inhibition by anticancer drugs". DNA Topoisomerases: Topoisomerase-Targeting Drugs. Advances in Pharmacology. Vol. 29B. Elsevier. hlm. 73–92. doi:10.1016/s1054-3589(08)61132-1. ISBN 978-0-12-032930-4. PMID 8996602.
  46. 1 2 Vann KR, Oviatt AA, Osheroff N (Juni 2021). "Topoisomerase II Poisons: Converting Essential Enzymes into Molecular Scissors". Biochemistry. 60 (21): 1630–1641. doi:10.1021/acs.biochem.1c00240. PMC 8209676. PMID 34008964.{{cite journal}}: Pemeliharaan CS1: Tanggal diterjemahkan otomatis (link)
  47. 1 2 3 Murphy MB, Mercer SL, Deweese JE (Januari 2017). "Inhibitors and Poisons of Mammalian Type II Topoisomerases". Advances in Molecular Toxicology. Vol. 11. Elsevier. hlm. 203–240. doi:10.1016/b978-0-12-812522-9.00005-1. ISBN 978-0-12-812522-9.{{cite book}}: Pemeliharaan CS1: Tanggal diterjemahkan otomatis (link)
  48. 1 2 Hande KR (Oktober 1998). "Clinical applications of anticancer drugs targeted to topoisomerase II". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Gene Structure and Expression. 1400 (1–3): 173–184. doi:10.1016/s0167-4781(98)00134-1. PMID 9748560.{{cite journal}}: Pemeliharaan CS1: Tanggal diterjemahkan otomatis (link)
  49. ↑ Pommier Y, Cushman M (Mei 2009). "The indenoisoquinoline noncamptothecin topoisomerase I inhibitors: update and perspectives". Molecular Cancer Therapeutics. 8 (5): 1008–1014. doi:10.1158/1535-7163.mct-08-0706. PMC 2888777. PMID 19383846.{{cite journal}}: Pemeliharaan CS1: Tanggal diterjemahkan otomatis (link)
  50. ↑ Speyer JL, Green MD, Kramer E, Rey M, Sanger J, Ward C, et al. (September 1988). "Protective effect of the bispiperazinedione ICRF-187 against doxorubicin-induced cardiac toxicity in women with advanced breast cancer". The New England Journal of Medicine. 319 (12): 745–752. doi:10.1056/nejm198809223191203. PMID 3137469.{{cite journal}}: Pemeliharaan CS1: Tanggal diterjemahkan otomatis (link)
  51. ↑ Cvetković RS, Scott LJ (2005). "Dexrazoxane: a review of its use for cardioprotection during anthracycline chemotherapy". Drugs. 65 (7): 1005–1024. doi:10.2165/00003495-200565070-00008. PMID 15892593.
  52. 1 2 3 4 Madabhushi R, Kim TK (Maret 2018). "Emerging themes in neuronal activity-dependent gene expression". Mol Cell Neurosci. 87: 27–34. doi:10.1016/j.mcn.2017.11.009. PMC 5894330. PMID 29254824.{{cite journal}}: Pemeliharaan CS1: Tanggal diterjemahkan otomatis (link)
  53. ↑ Bunch H, Jeong J, Kang K, Jo DS, Cong AT, Kim D, Kim D, Cho DH, Lee YM, Chen BP, Schellenberg MJ, Calderwood SK (Oktober 2021). "BRCA1-BARD1 regulates transcription through modulating topoisomerase IIβ". Open Biol. 11 (10) 210221. doi:10.1098/rsob.210221. PMC 8492178. PMID 34610268.{{cite journal}}: Pemeliharaan CS1: Tanggal diterjemahkan otomatis (link)
  54. 1 2 Austin CA, Cowell IG, Khazeem MM, Lok D, Ng HT (Desember 2021). "TOP2B's contributions to transcription". Biochem Soc Trans. 49 (6): 2483–2493. doi:10.1042/BST20200454. PMID 34747992. S2CID 243846627.{{cite journal}}: Pemeliharaan CS1: Tanggal diterjemahkan otomatis (link)
  55. 1 2 Ju BG, Lunyak VV, Perissi V, Garcia-Bassets I, Rose DW, Glass CK, Rosenfeld MG (Juni 2006). "A topoisomerase II beta-mediated dsDNA break required for regulated transcription". Science. 312 (5781): 1798–802. Bibcode:2006Sci...312.1798J. doi:10.1126/science.1127196. PMID 16794079. S2CID 206508330.{{cite journal}}: Pemeliharaan CS1: Tanggal diterjemahkan otomatis (link)
  56. 1 2 Dellino GI, Palluzzi F, Chiariello AM, Piccioni R, Bianco S, Furia L, De Conti G, Bouwman BA, Melloni G, Guido D, Giacò L, Luzi L, Cittaro D, Faretta M, Nicodemi M, Crosetto N, Pelicci PG (Juni 2019). "Release of paused RNA polymerase II at specific loci favors DNA double-strand-break formation and promotes cancer translocations". Nat Genet. 51 (6): 1011–1023. doi:10.1038/s41588-019-0421-z. PMID 31110352. S2CID 256819778. Diarsipkan dari asli tanggal Mei 25, 2022.{{cite journal}}: Pemeliharaan CS1: Tanggal diterjemahkan otomatis (link)
  57. 1 2 Gittens WH, Johnson DJ, Allison RM, Cooper TJ, Thomas H, Neale MJ (Oktober 2019). "A nucleotide resolution map of Top2-linked DNA breaks in the yeast and human genome". Nat Commun. 10 (1) 4846. Bibcode:2019NatCo..10.4846G. doi:10.1038/s41467-019-12802-5. PMC 6813358. PMID 31649282.{{cite journal}}: Pemeliharaan CS1: Tanggal diterjemahkan otomatis (link)
  58. 1 2 Singh S, Szlachta K, Manukyan A, Raimer HM, Dinda M, Bekiranov S, Wang YH (Maret 2020). "Pausing sites of RNA polymerase II on actively transcribed genes are enriched in DNA double-stranded breaks". J Biol Chem. 295 (12): 3990–4000. doi:10.1074/jbc.RA119.011665. PMC 7086017. PMID 32029477.{{cite journal}}: Pemeliharaan CS1: Tanggal diterjemahkan otomatis (link)
  59. ↑ Ju BG, Lunyak VV, Perissi V, Garcia-Bassets I, Rose DW, Glass CK, Rosenfeld MG (Juni 2006). "A topoisomerase IIbeta-mediated dsDNA break required for regulated transcription". Science. 312 (5781): 1798–802. Bibcode:2006Sci...312.1798J. doi:10.1126/science.1127196. PMID 16794079. S2CID 206508330.{{cite journal}}: Pemeliharaan CS1: Tanggal diterjemahkan otomatis (link)
  60. ↑ Wong RH, Chang I, Hudak CS, Hyun S, Kwan HY, Sul HS (Maret 2009). "A role of DNA-PK for the metabolic gene regulation in response to insulin". Cell. 136 (6): 1056–72. doi:10.1016/j.cell.2008.12.040. PMC 2768498. PMID 19303849.{{cite journal}}: Pemeliharaan CS1: Tanggal diterjemahkan otomatis (link)
  61. ↑ Bunch H, Lawney BP, Lin YF, Asaithamby A, Murshid A, Wang YE, Chen BP, Calderwood SK (Desember 2015). "Transcriptional elongation requires DNA break-induced signalling". Nat Commun. 6 10191. Bibcode:2015NatCo...610191B. doi:10.1038/ncomms10191. PMC 4703865. PMID 26671524.{{cite journal}}: Pemeliharaan CS1: Tanggal diterjemahkan otomatis (link)
  62. ↑ Trotter KW, King HA, Archer TK (Agustus 2015). "Glucocorticoid Receptor Transcriptional Activation via the BRG1-Dependent Recruitment of TOP2β and Ku70/86". Mol Cell Biol. 35 (16): 2799–817. doi:10.1128/MCB.00230-15. PMC 4508321. PMID 26055322.{{cite journal}}: Pemeliharaan CS1: Tanggal diterjemahkan otomatis (link)
  63. ↑ Stott RT, Kritsky O, Tsai LH (2021). "Profiling DNA break sites and transcriptional changes in response to contextual fear learning". PLOS ONE. 16 (7) e0249691. Bibcode:2021PLoSO..1649691S. doi:10.1371/journal.pone.0249691. PMC 8248687. PMID 34197463.
  64. ↑ Dollinger R, Gilmour DS (Juli 2021). "Regulation of Promoter Proximal Pausing of RNA Polymerase II in Metazoans". J Mol Biol. 433 (14) 166897. doi:10.1016/j.jmb.2021.166897. PMC 8184617. PMID 33640324.{{cite journal}}: Pemeliharaan CS1: Tanggal diterjemahkan otomatis (link)
  65. ↑ Price DH (Mei 2018). "Transient pausing by RNA polymerase II". Proc Natl Acad Sci U S A. 115 (19): 4810–4812. Bibcode:2018PNAS..115.4810P. doi:10.1073/pnas.1805129115. PMC 5949015. PMID 29691322.{{cite journal}}: Pemeliharaan CS1: Tanggal diterjemahkan otomatis (link)

Bacaan lanjutan

Pranala luar

Wikimedia Commons logo
Wikimedia Commons memiliki media mengenai DNA topoisomerases.

Templat:Enzymes Templat:Topoisomerases Templat:DNA replication Templat:Autoantigens

Konten disalin dari Wikipedia Bahasa Indonesia (lisensi CC BY-SA) Lihat versi asli di Wikipedia

Rekomendasi Pilihan