Vigabatrin

Vigabatrin

Data klinis
Pengucapan	/vaɪˈɡæbətrɪn/ vy-GAB-ə-trin
Nama dagang	Vigafyde, Sabril, dll
Nama lain	γ-Vinil-GABA
AHFS/Drugs.com	monograph
MedlinePlus	a610016
License data	US DailyMed: Vigabatrin
Kategori kehamilan	AU:D
Rute pemberian	Oral
Kode ATC	N03AG04(WHO)
Status hukum
Status hukum	AU:S4 (Prescription only) CA:℞-only UK:POM (Hanya resep) US:℞-only[1][2][3][4][5] EU:Rx-only
Data farmakokinetika
Bioavailabilitas	80–90%
Pengikatan protein	0%
Metabolisme	tidak dimetabolisme
Waktu paruh eliminasi	5–8 jam pada dewasa muda, 12–13 pada lansia.
Ekskresi	Ginjal
Pengenal
Nama IUPAC Asam (RS)-4-aminoheks-5-enoat
Nomor CAS	68506-86-5 Y
PubChem CID	5665
IUPHAR/BPS	4821
DrugBank	DB01080 Y
ChemSpider	5463 Y
UNII	GR120KRT6K
KEGG	D00535 Y
ChEMBL	ChEMBL89598 Y
CompTox Dashboard (EPA)	DTXSID4041153
ECHA InfoCard	100.165.122
Data sifat kimia dan fisik
Rumus	C6H11NO2
Massa molar	129,16 g·mol−1
Model 3D (JSmol)	Gambar interaktif
Titik leleh	171 hingga 177 °C (340 hingga 351 °F)
SMILES O=C(O)CCC(\C=C)N
InChI InChI=1S/C6H11NO2/c1-2-5(7)3-4-6(8)9/h2,5H,1,3-4,7H2,(H,8,9) Y Key:PJDFLNIOAUIZSL-UHFFFAOYSA-N Y
(verify)

Vigabatrin adalah obat yang digunakan dalam pengelolaan dan pengobatan spasmofili infantil dan sawan parsial kompleks refrakter.

Obat ini bekerja dengan menghambat pemecahan asam aminobutirat gamma (GABA). Obat ini juga dikenal sebagai γ-vinil-GABA, dan merupakan analog struktural GABA, tetapi tidak berikatan dengan reseptor GABA.^[6]

Vigabatrin umumnya hanya digunakan pada kasus epilepsi yang resisten terhadap pengobatan karena risiko kehilangan penglihatan permanen.^[7] Meskipun perkiraan kehilangan lapang pandang sangat bervariasi, risikonya tampak lebih rendah pada bayi dengan durasi pengobatan kurang dari 12 bulan, dan risiko kehilangan penglihatan yang bermakna secara klinis sangat rendah pada anak-anak yang diobati untuk spasmofili infantil.^[8][9]

Sejarah

Vigabatrin dikembangkan pada tahun 1980-an dengan tujuan khusus untuk meningkatkan konsentrasi GABA di otak guna menghentikan sawan epilepsi. Untuk melakukan ini, obat tersebut dirancang untuk menghambat transaminase GABA secara ireversibel, yang mendegradasi substrat GABA. Meskipun obat ini disetujui untuk pengobatan di Britania Raya pada tahun 1989, penggunaan vigabatrin yang diizinkan oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) ditunda dua kali di Amerika Serikat sebelum tahun 2009. Penundaan terjadi pada tahun 1983 karena uji coba pada hewan menghasilkan edema intramielinik, namun efeknya tidak terlihat pada uji coba pada manusia sehingga desain obat dilanjutkan. Pada tahun 1997, uji coba dihentikan sementara karena dikaitkan dengan defek bidang visual perifer pada manusia.^[10]

Kegunaan medis

Epilepsi

Di Kanada, vigabatrin disetujui untuk digunakan sebagai pengobatan tambahan (dengan obat lain) pada epilepsi yang resisten terhadap pengobatan, sawan parsial kompleks, sawan umum sekunder, dan untuk penggunaan monoterapi pada spasmofili infantil pada sindrom West.^[6]

Pada tahun 2003, vigabatrin disetujui di Meksiko untuk pengobatan epilepsi yang tidak terkontrol dengan baik oleh terapi konvensional (tambahan atau monoterapi) atau pada pasien yang baru didiagnosis yang belum mencoba agen lain (monoterapi).^[11]

Vigabatrin juga diindikasikan untuk penggunaan monoterapi pada sawan tonik-klonik umum sekunder, sawan parsial, dan pada spasmofili infantil karena sindrom West.^[11]

Lainnya

Vigabatrin mengurangi gejala gangguan panik yang diinduksi oleh kolesistokinin tetrapeptida, selain peningkatan kadar kortisol dan ACTH, pada sukarelawan sehat.^[12]

Vigabatrin juga digunakan untuk mengobati sawan pada defisiensi suksinat semialdehida dehidrogenase (SSADHD), yang merupakan cacat metabolisme GABA bawaan yang menyebabkan disabilitas intelektual, hipotonia, sawan, gangguan bicara, dan ataksia melalui akumulasi asam hidroksibutirat gama (GHB). Vigabatrin membantu menurunkan kadar GHB melalui penghambatan GABA transaminase. Namun, ini hanya terjadi di otak; tidak berpengaruh pada GABA transaminase perifer, sehingga GHB terus menumpuk dan akhirnya mencapai otak.^[13]

Efek samping

Sistem saraf pusat

Kantuk (12,5%), sakit kepala (3,8%), pusing (3,8%), gugup (2,7%), depresi (2,5%), gangguan memori (2,3%), diplopia (2,2%), agresi (2,0%), ataksia (1,9%), vertigo (1,9%), hiperaktivitas (1,8%), kehilangan penglihatan (1,6%) (Lihat di bawah), kebingungan (1,4%), insomnia (1,3%), gangguan konsentrasi (1,2%), gangguan kepribadian (1,1%). Dari 299 anak, 33 (11%) menjadi hiperaktif.^[6]

Beberapa pasien mengalami psikosis selama terapi vigabatrin,^[14] yang lebih umum terjadi pada orang dewasa daripada anak-anak.^[15] Hal ini dapat terjadi bahkan pada pasien tanpa riwayat psikosis sebelumnya.^[16] Efek samping SSP langka lainnya termasuk kecemasan, labilitas emosional, iritabilitas, tremor, gaya jalan abnormal, dan gangguan bicara.^[6]

Saluran Pencernaan

Sakit perut (1,6%), sembelit (1,4%), muntah (1,4%), dan mual (1,4%). Dispepsia dan peningkatan nafsu makan terjadi pada kurang dari 1% subjek dalam uji klinis.^[6]

Secara keseluruhan tubuh

Kelelahan (9,2%), penambahan berat badan (5,0%), astenia (1,1%).^[6]

Teratogenisitas

Sebuah studi teratologi yang dilakukan pada kelinci menemukan bahwa dosis 150 mg/kg/hari menyebabkan sumbing langit-langit pada 2% anak kelinci dan dosis 200 mg/kg/hari menyebabkannya pada 9%.^[6] Hal ini mungkin disebabkan oleh penurunan kadar metionina, menurut sebuah studi yang diterbitkan pada Maret 2001.^[17] Pada tahun 2005, sebuah studi yang dilakukan di Universitas Catania diterbitkan yang menyatakan bahwa tikus yang induknya mengonsumsi 250–1000 mg/kg/hari memiliki kinerja yang lebih buruk dalam tugas labirin air dan lapangan terbuka, tikus dalam kelompok 750 mg kekurangan berat badan saat lahir dan tidak dapat mengejar kelompok kontrol, dan tikus dalam kelompok 1000 mg tidak dapat bertahan hidup selama kehamilan.^[18]

Hingga saat ini belum ada data teratologi terkontrol pada manusia.

Sensorik

Pada tahun 2003, vigabatrin ditunjukkan oleh Frisén dan Malmgren menyebabkan atrofi difus ireversibel pada lapisan serabut saraf retina dalam studi retrospektif terhadap 25 pasien.^[19] Hal ini paling berpengaruh pada area luar (berlawanan dengan makula, atau area sentral) retina.^[20] Cacat lapang pandang telah dilaporkan sejak tahun 1997 oleh Tom Eke dan lainnya, di Britania Raya. Beberapa penulis termasuk Comaish dkk., percaya bahwa kehilangan lapang pandang dan perubahan elektrofisiologis dapat ditunjukkan hingga 50% pengguna vigabatrin.

Toksisitas retina vigabatrin dapat dikaitkan dengan penipisan taurin.^[21]

Karena masalah keamanan, Program Vigabatrin REMS diwajibkan oleh FDA untuk memastikan pengambilan keputusan yang tepat sebelum memulai pengobatan, dan untuk memastikan penggunaan obat ini secara tepat.^[22]

Interaksi

Sebuah penelitian yang diterbitkan pada tahun 2002 menemukan bahwa vigabatrin menyebabkan peningkatan klirens plasma karbamazepin yang signifikan secara statistik.^[23]

Pada tahun 1984, Dr. Rimmer dan Richens di Universitas Wales melaporkan bahwa pemberian vigabatrin bersama fenitoin menurunkan konsentrasi fenitoin serum pada pasien dengan epilepsi resisten pengobatan.^[24] Lima tahun kemudian, kedua ilmuwan yang sama melaporkan penurunan konsentrasi fenitoin sebesar 23% dalam lima minggu dalam sebuah makalah yang menggambarkan upaya mereka yang gagal untuk menjelaskan mekanisme di balik interaksi ini.^[25]

Farmakologi

Vigabatrin adalah penghambat berbasis mekanisme ireversibel dari asam aminobutirat gamma aminotransferase (GABA-AT), enzim yang bertanggung jawab atas katabolisme GABA. Penghambatan GABA-AT mengakibatkan peningkatan kadar GABA di otak.^[6][26] Vigabatrin adalah senyawa rasemik, dan enantiomer [S]-nya aktif secara farmakologis.^[27][28]

Farmakokinetik

Pada sebagian besar obat, waktu paruh eliminasi merupakan prediktor yang berguna untuk jadwal pemberian dosis dan waktu yang dibutuhkan untuk mencapai konsentrasi keadaan stabil. Namun, dalam kasus vigabatrin, ditemukan bahwa waktu paruh aktivitas biologis jauh lebih lama daripada waktu paruh eliminasi.^[30]

Untuk vigabatrin, tidak ada rentang konsentrasi target karena para peneliti tidak menemukan perbedaan antara kadar konsentrasi serum responden dan non-responden.^[31] Sebaliknya, durasi kerja diyakini lebih merupakan fungsi dari laju resintesis GABA-T, kadar GABA-T biasanya tidak kembali ke keadaan normal hingga enam hari setelah penghentian pengobatan.^[28]

Masyarakat dan budaya

Status Hukum

Vigabatrin (Sabril) disetujui untuk penggunaan medis di Amerika Serikat pada Agustus 2009.^[32][33]

Pada April 2017, FDA menyetujui kemasan bubuk generik pertama untuk versi larutan oral vigabatrin.^[34] Pada Januari 2019, FDA menyetujui versi tablet generik pertama vigabatrin.^[35]

Vigpoder disetujui di Amerika Serikat pada Juni 2022.^[5]

Vigafyde disetujui di Amerika Serikat pada Juni 2024.^[3][36][37]

Nama Merek

Vigabatrin dijual dengan nama merek Sabril, Vigafyde,^[3] dan Viigpoder.^[5]

Vigabatrin dijual dengan nama Sabril di Kanada,^[38] Meksiko,^[11] dan Britania Raya.^[39] Nama mereknya di Denmark adalah Sabrilex.

Referensi