Temozolomida

Temozolomida

Data klinis
Nama dagang	Temodal, Temotero, Teroza, dll[1]
Nama lain	TMZ
AHFS/Drugs.com	monograph
MedlinePlus	a601250
License data	EU EMA: yes US DailyMed: Temozolomide
Kategori kehamilan	AU:D
Rute pemberian	Oral, intravena
Kode ATC	L01AX03(WHO)
Status hukum
Status hukum	UK:POM (Hanya resep)[2] US:℞-only[3] EU:Rx-only[4] ℞ (Hanya resep)
Data farmakokinetika
Bioavailabilitas	hampir 100%
Pengikatan protein	15% (10–20%)
Metabolisme	hidrolisis
Metabolit	3-metil-(triazen-1-il)imidazola-4-karboksamida (MTIC, the active species); asam temozolomida
Waktu paruh eliminasi	1,8 jam
Ekskresi	terutama ginjal
Pengenal
Nama IUPAC 4-metil-5-okso-2,3,4,6,8-pentazabisiklo[4.3.0]nona-2,7,9-triena-9-karboksamida
Nomor CAS	85622-93-1 Y
PubChem CID	5394
IUPHAR/BPS	7301
DrugBank	DB00853 Y
ChemSpider	5201 Y
UNII	YF1K15M17Y
KEGG	D06067 Y
ChEBI	CHEBI:72564 N
ChEMBL	ChEMBL810 Y
CompTox Dashboard (EPA)	DTXSID5043714
ECHA InfoCard	100.158.652
Data sifat kimia dan fisik
Rumus	C6H6N6O2
Massa molar	194,15 g·mol−1
Model 3D (JSmol)	Gambar interaktif
Titik leleh	212 °C (414 °F) (terurai)
SMILES O=C(c1ncn2C(=O)N(\N=N/c12)C)N
InChI InChI=1S/C6H6N6O2/c1-11-6(14)12-2-8-3(4(7)13)5(12)9-10-11/h2H,1H3,(H2,7,13) Y Key:BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Y
NY (what is this?)  (verify)

Temozolomida adalah obat antikanker yang digunakan untuk mengobati tumor otak seperti glioblastoma dan astrositoma anaplastik. Obat ini diminum atau melalui infus intravena.^[3][4]

Efek samping yang paling umum dengan temozolomida adalah mual, muntah, sembelit, kehilangan nafsu makan, alopesia (rambut rontok), sakit kepala, kelelahan, kejang (sawan), ruam, neutropenia atau limfositopenia (jumlah sel darah putih rendah), dan trombositopenia (jumlah trombosit darah rendah). Orang yang menerima larutan infus mungkin juga mengalami reaksi di tempat suntikan seperti nyeri, iritasi, gatal, hangat, bengkak, kemerahan, dan memar.^[4]

Temozolomida adalah agen alkilasi yang digunakan untuk mengobati kanker otak serius; paling umum sebagai pengobatan lini kedua untuk astrositoma dan sebagai pengobatan lini pertama untuk glioblastoma.^[3][5][6] Olaparib dalam kombinasi dengan temozolomida menunjukkan aktivitas klinis yang substansial pada kanker paru-paru sel kecil yang kambuh.^[7] Obat ini tersedia sebagai obat generik.

Sejarah

Agen ini ditemukan di Universitas Aston di Birmingham, Inggris. Aktivitas praklinisnya dilaporkan pada tahun 1987.^[8][9][10]

Obat ini disetujui untuk penggunaan medis di Uni Eropa pada bulan Januari 1999,^[4] dan di Amerika Serikat pada bulan Agustus 1999.^[11] Formulasi intravenanya disetujui di Amerika Serikat pada bulan Februari 2009.^[12]

Kegunaan medis

Di Amerika Serikat, temozolomida diindikasikan untuk pengobatan orang dewasa dengan glioblastoma yang baru didiagnosis bersamaan dengan radioterapi dan selanjutnya sebagai pengobatan monoterapi; atau orang dewasa dengan astrositoma anaplastik yang baru didiagnosis atau refrakter.^[3][13]

Di Uni Eropa, temozolomida diindikasikan untuk orang dewasa dengan glioblastoma multiforme yang baru didiagnosis bersamaan dengan radioterapi dan selanjutnya sebagai pengobatan monoterapi; atau anak-anak mulai usia tiga tahun, remaja dan orang dewasa dengan glioma ganas seperti glioblastoma multiforme, atau astrositoma anaplastik, yang menunjukkan kekambuhan atau perkembangan setelah terapi standar.^[4][5]

Temozolomida juga digunakan untuk mengobati tumor hipofisis agresif dan kanker pituitari.^[14]

Kontraindikasi

Temozolomide dikontraindikasikan pada orang dengan hipersensitivitas terhadap obat ini atau obat serupanya yakni dakarbazin.^[15]

Efek samping

Efek samping yang paling umum termasuk mual (merasa sakit), muntah, sembelit, kehilangan nafsu makan, alopesia (rambut rontok), sakit kepala, kelelahan, kejang, ruam, neutropenia atau limfopenia (jumlah sel darah putih rendah), dan trombositopenia (jumlah trombosit darah rendah). Orang yang menerima larutan infus juga mungkin mengalami reaksi di tempat suntikan, seperti nyeri, iritasi, gatal, panas, bengkak, kemerahan, serta memar.^[4]

Interaksi

Menggabungkan temozolomida dengan mielosupresan lain dapat meningkatkan risiko mielosupresi.^[15]

Farmakologi

Mekanisme kerja

Manfaat terapeutik temozolomida bergantung pada kemampuannya untuk mengalkilasi/metilasi DNA, yang paling sering terjadi pada posisi N-7 atau O-6 residu guanina.^[16]Templat:Medcn rujukan medis] Metilasi ini merusak DNA dan memicu kematian sel tumor.^[17]Templat:Medcn Namun, beberapa sel tumor mampu memperbaiki jenis kerusakan DNA ini, sehingga mengurangi efikasi terapeutik temozolomida, dengan mengekspresikan protein O⁶-alkilguanin DNA alkiltransferase (AGT) yang dikodekan pada manusia oleh gen O-6-metilguanin-DNA metiltransferase (MGMT).^[18] Pada beberapa tumor, pembungkaman epigenetika gen MGMT mencegah sintesis enzim ini, dan akibatnya tumor tersebut lebih sensitif terhadap pembunuhan oleh temozolomida.^[19] Sebaliknya, keberadaan protein AGT pada tumor otak memprediksi respons yang buruk terhadap temozolomida dan pasien ini menerima sedikit manfaat dari kemoterapi dengan temozolomida.^[20]

Properti kimia

Temozolomida adalah turunan imidazotetrazin.^[8] Temozolomida sedikit larut dalam air dan asam encer,^[21] dan terurai pada suhu 212 °C (414 °F).^[22] Baru-baru ini ditemukan bahwa temozolomida adalah bahan peledak, yang secara tentatif ditetapkan sebagai Kelas 1 PBB.^[23][24]

Secara khusus, penggunaan sebagai reagen metilasi dan siklopropanasi telah ditunjukkan.^[25]

Penelitian

Studi laboratorium dan uji klinis telah mulai menyelidiki kemungkinan peningkatan potensi antikanker temozolomida dengan menggabungkannya dengan agen farmakologis lainnya. Misalnya, uji klinis telah menunjukkan bahwa penambahan klorokuin mungkin bermanfaat untuk pengobatan pasien glioma.^[26] Studi laboratorium menemukan bahwa temozolomida membunuh sel tumor otak lebih efisien ketika epigalokatekin galat (EGCG), suatu komponen teh hijau, ditambahkan; tetapi, kemanjuran efek ini belum dikonfirmasi pada pasien tumor otak.^[27] Studi praklinis dilaporkan pada tahun 2010 tentang investigasi penggunaan senyawa baru peningkat difusi oksigen trans natrium krosetinat (TSC) ketika dikombinasikan dengan temozolomida dan terapi radiasi^[28] dan uji klinis berlangsung pada Agustus 2015.^[29]

Meskipun pendekatan-pendekatan yang disebutkan di atas telah menyelidiki apakah kombinasi temozolomida dengan agen lain dapat meningkatkan hasil terapi, upaya-upaya juga telah dimulai untuk mempelajari apakah mengubah molekul temozolomida itu sendiri dapat meningkatkan aktivitasnya. Salah satu pendekatan tersebut secara permanen menggabungkan perillil alkohol, suatu senyawa alami dengan aktivitas terapi yang telah terbukti pada pasien kanker otak,^[30] ke dalam molekul temozolomida. Senyawa baru yang dihasilkan, disebut NEO212 atau TMZ-POH, menunjukkan aktivitas antikanker yang secara signifikan lebih besar daripada salah satu dari dua molekul induknya yakni temozolomida dan perillil alkohol. Meskipun pada tahun 2016, NEO212 belum diuji pada manusia, NEO212 telah menunjukkan aktivitas terapi kanker yang superior pada model hewan glioma,^[31] melanoma,^[32] dan metastasis otak pada kanker payudara triple-negatif.^[33]

Karena sel tumor yang mengekspresikan gen O-6-metilguanin-DNA metiltransferase (MGMT) lebih resisten terhadap efek temozolomida, para peneliti menyelidiki apakah penambahan O⁶-benzilguanin (O⁶-BG), suatu penghambat AGT, dapat mengatasi resistensi ini dan meningkatkan efektivitas terapeutik obat ini. Di laboratorium, kombinasi ini memang menunjukkan peningkatan aktivitas temozolomida dalam kultur sel tumor secara in vitro dan pada model hewan secara in vivo.^[34] Namun, uji klinis fase-II yang baru-baru ini^{[jangka waktu?]} selesai dengan pasien tumor otak menghasilkan hasil yang beragam; meskipun terdapat beberapa peningkatan aktivitas terapeutik ketika O⁶-BG dan temozolomida diberikan kepada pasien dengan glioma anaplastik yang resisten terhadap temozolomida, tampaknya tidak ada pemulihan sensitivitas temozolomida yang signifikan pada pasien dengan glioblastoma multiforme yang resisten terhadap temozolomida.^[35]

Beberapa upaya berfokus pada rekayasa sel punca hematopoietik yang mengekspresikan gen MGMT sebelum mentransplantasikannya ke pasien tumor otak. Hal ini akan memungkinkan pasien untuk menerima dosis temozolomide yang lebih kuat, karena sel hematopoietik pasien akan resisten terhadap obat tersebut.^[36]

Dosis tinggi temozolomida pada glioma tingkat tinggi memiliki toksisitas rendah, tetapi hasilnya sebanding dengan dosis standar.^[37]

Pada glioma dan kanker lainnya, MMRd kini telah dilaporkan terjadi sebagai MMRd primer (bMMRd Lynch intrinsik atau germline) atau sebagai MMRd sekunder (didapat - tidak terdapat pada tumor awal yang tidak diobati). Yang terakhir terjadi setelah pengobatan dan sitoreduksi tumor yang efektif dengan temozolomida, kemudian seleksi atau induksi protein dan sel mutan MSH6, MSH2, MLH1, atau PMS2 yang resisten terhadap MMRd dan temozolomida. Yang terakhir ini digambarkan sebagai jalur resistensi yang didapat dengan mutasi hotspot pada pasien glioma (MSH6 p.T1219I).^[38]

Referensi

Bacaan lebih lanjut

Pranala luar

• "Temozolomide (Temodal)". Cancer Research UK. Diarsipkan dari asli tanggal 29 Agustus 2021. Diakses tanggal 8 Mei 2020.{{cite web}}: Pemeliharaan CS1: Tanggal diterjemahkan otomatis (link)
• "Temozolomide". NCI Dictionary of Cancer Terms. National Cancer Institute.
• "Temozolomide". National Cancer Institute. 5 Oktober 2006.{{cite web}}: Pemeliharaan CS1: Tanggal diterjemahkan otomatis (link)