Olaparib

Olaparib

Atas: struktur molekular olaparib Bawah: Representasi 3D dari molekul olaparib
Data klinis
Nama dagang	Lynparza, dll
Nama lain	AZD-2281, MK-7339, KU0059436
AHFS/Drugs.com	monograph
MedlinePlus	a614060
License data	US DailyMed: Olaparib
Kategori kehamilan	AU:D[1]
Rute pemberian	Oral
Kode ATC	L01XK01(WHO)
Status hukum
Status hukum	AU:S4 (Prescription only)[2] CA:℞-only[3][4] UK:POM (Hanya resep)[5][6] US:℞-only[7][8] EU:Rx-only[9] ℞ (Hanya resep)
Pengenal
Nama IUPAC 4-[(3-[(4-siklopropilkarbonil)piperazin-1-il]karbonil) -4-fluorofenil]metil(2H)ftalazin-1-ona
Nomor CAS	763113-22-0 N
PubChem CID	23725625
IUPHAR/BPS	7519
DrugBank	DB09074 N
ChemSpider	23343272 Y
UNII	WOH1JD9AR8
KEGG	D09730
ChEBI	CHEBI:83766 N
ChEMBL	ChEMBL521686 Y
Ligan PDB	09L (PDBe, RCSB PDB)
CompTox Dashboard (EPA)	DTXSID60917988
ECHA InfoCard	100.170.811
Data sifat kimia dan fisik
Rumus	C24H23FN4O3
Massa molar	434,47 g·mol−1
Model 3D (JSmol)	Gambar interaktif
SMILES c4cccc2c4c(n[nH]c2=O)Cc(ccc1F)cc1C(=O)N3CCN(CC3)C(=O)C5CC5
InChI InChI=1S/C24H23FN4O3/c25-20-8-5-15(14-21-17-3-1-2-4-18(17)22(30)27-26-21)13-19(20)24(32)29-11-9-28(10-12-29)23(31)16-6-7-16/h1-5,8,13,16H,6-7,9-12,14H2,(H,27,30) Y Key:FDLYAMZZIXQODN-UHFFFAOYSA-N Y
NY (what is this?)  (verify)

Olaparib adalah obat untuk perawatan pemeliharaan kanker ovarium stadium lanjut yang bermutasi BRCA pada orang dewasa. Obat ini merupakan penghambat PARP, yang menghambat poli ADP ribosa polimerase (PARP), enzim yang terlibat dalam perbaikan DNA. Obat ini bekerja melawan kanker pada orang dengan mutasi BRCA1 atau BRCA2 yang diturunkan, yang mencakup beberapa kanker ovarium, payudara, dan prostat.^[10]

Pada bulan Desember 2014, olaparib disetujui untuk digunakan sebagai agen tunggal oleh Badan Pengawas Obat Eropa (EMA) di Uni Eropa dan oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA).^{[11][12][13][14]}

Sejarah

Olaparib dikembangkan dan pertama kali diberikan kepada pasien oleh perusahaan bioteknologi yang berbasis di Britania Raya, KuDOS Pharmaceuticals, yang didirikan oleh Stephen Jackson dari Universitas Cambridge, Britania Raya.^{[15][16][17][18]} Sejak KuDOS diakuisisi oleh AstraZeneca pada tahun 2006, obat tersebut telah menjalani pengembangan klinis oleh AstraZeneca dan Merck & Co.^[19]

Pada bulan Desember 2014, Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) dan Badan Pengawas Obat Eropa (EMA) menyetujui olaparib sebagai monoterapi.^{[7][11][12][13][14]} Persetujuan FDA diberikan pada kanker ovarium lanjut bermutasi BRCA germline (gBRCAm) yang telah menerima tiga atau lebih lini kemoterapi sebelumnya.^[7][20] Laporan penilaian publik EMA, yang menggunakan data uji coba fase II yang sama, merujuk pada "kanker ovarium serosa tingkat tinggi" dan penggunaan olaparib "tidak lebih dari 8 minggu setelah rangkaian pengobatan berbasis platinum, ketika tumor mengecil atau telah menghilang sepenuhnya".^[11]

Olaparib yang dikombinasikan dengan temozolomida menunjukkan aktivitas klinis yang substansial pada kanker paru-paru sel kecil yang kambuh.^[21]

Persetujuan FDA diberikan untuk kanker ovarium lanjut bermutasi BRCA germline (gBRCAm) yang telah menerima tiga atau lebih lini kemoterapi sebelumnya.^[7] Pada bulan Januari 2018, olaparib menjadi penghambat PARP pertama yang disetujui oleh FDA untuk kanker payudara metastasis gBRCAm.

Pada kanker payudara, olaparib disetujui untuk pasien kanker payudara metastasis gBRCAm HER2-negatif yang sebelumnya telah diobati dengan kemoterapi dalam pengaturan neoadjuvan, adjuvan, atau metastasis. Jika pasien memiliki kanker reseptor hormon positif, mereka seharusnya menerima terapi endokrin jika diperlukan.^[8] Persetujuan ini didasarkan pada uji coba fase III acak OlympiAD, yang menunjukkan manfaat kelangsungan hidup bebas progresi bagi pasien yang diobati dengan olaparib dibandingkan dengan kemoterapi konvensional.^[22][23]

Pada bulan Agustus 2017, tablet olaparib disetujui di Amerika Serikat untuk pengobatan pemeliharaan orang dewasa dengan kanker ovarium epitelial berulang, tuba fallopi, atau kanker peritoneum primer, yang berada dalam respons lengkap atau sebagian terhadap kemoterapi berbasis platinum.^[24][25] Formulasi diubah dari kapsul menjadi tablet dan kapsul dihentikan secara bertahap di Amerika Serikat. Kapsul dan tablet tidak dapat dipertukarkan.^[24]

Persetujuan dalam pengaturan pemeliharaan didasarkan pada dua uji coba acak, terkontrol plasebo, tersamar ganda, multisenter pada pasien dengan kanker ovarium berulang yang merupakan respons terhadap terapi berbasis platinum. SOLO-2 (NCT01874353) merandomisasi 295 pasien dengan kanker ovarium, tuba fallopi, atau peritoneum primer germline BRCA berulang (2:1) untuk menerima tablet olaparib 300 mg secara oral dua kali sehari atau plasebo. SOLO-2 menunjukkan peningkatan yang signifikan secara statistik dalam kelangsungan hidup bebas progresi (PFS) yang dinilai oleh peneliti pada pasien yang diacak untuk menerima olaparib dibandingkan dengan mereka yang menerima plasebo, dengan rasio bahaya (HR) sebesar 0,30 (95% CI: 0,22, 0,41; p<0,0001). Studi 19 (NCT00753545) merandomisasi 265 pasien terlepas dari status BRCA (1:1) untuk menerima kapsul olaparib 400 mg secara oral dua kali sehari atau plasebo. Studi 19 menunjukkan peningkatan signifikan secara statistik dalam PFS yang dinilai oleh peneliti pada pasien yang diobati dengan olaparib dibandingkan dengan plasebo dengan HR sebesar 0,35.^[24]

Pada bulan Januari 2018, olaparib disetujui di Amerika Serikat untuk pengobatan pasien dengan jenis kanker payudara tertentu yang telah menyebar (bermetastasis) dan tumornya memiliki mutasi genetik bawaan (germline) tertentu, menjadikannya obat pertama di kelasnya (penghambat PARP) yang disetujui untuk mengobati kanker payudara, dan ini adalah pertama kalinya obat apa pun disetujui untuk mengobati pasien tertentu dengan kanker payudara metastasis yang memiliki mutasi gen "BRCA". Pasien dipilih untuk pengobatan dengan Lynparza berdasarkan uji genetik yang disetujui FDA, yang disebut BRACAnalysis CDx.^[26]

Pada bulan Desember 2018, olaparib disetujui di Amerika Serikat untuk pengobatan pemeliharaan orang dewasa dengan kanker sel germinal atau somatik bermutasi BRCA (gBRCAm atau sBRCAm) stadium lanjut epitel ovarium, tuba fallopi atau peritoneum primer yang berbahaya atau diduga berbahaya yang memberikan respons lengkap atau sebagian terhadap kemoterapi lini pertama berbasis platinum. Orang dewasa dengan kanker sel epitel ovarium, tuba fallopi atau peritoneum primer stadium lanjut gBRCAm harus dipilih untuk terapi berdasarkan diagnostik pendamping yang disetujui FDA. Persetujuan didasarkan pada SOLO-1 (NCT01844986), uji coba multisenter, acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo yang membandingkan kemanjuran olaparib dengan plasebo pada pasien dengan kanker ovarium, tuba fallopi, atau peritoneum primer stadium lanjut bermutasi BRCA (BRCAm) setelah kemoterapi lini pertama berbasis platinum. Pasien diacak (2:1) untuk menerima tablet olaparib 300 mg secara oral dua kali sehari (n=260) atau plasebo (n=131).^[27]

Pada bulan Desember 2019, olaparib disetujui untuk pengobatan pemeliharaan orang dewasa dengan adenokarsinoma pankreas metastasis germline BRCA-mutated (gBRCAm) yang merusak atau diduga merusak, seperti yang dideteksi oleh uji yang disetujui FDA, yang penyakitnya tidak berkembang pada setidaknya 16 minggu dari regimen kemoterapi berbasis platinum lini pertama. FDA juga menyetujui uji BRACAnalysis CDx (Myriad Genetic Laboratories, Inc.) sebagai diagnostik pendamping untuk pemilihan pasien dengan kanker pankreas untuk pengobatan dengan olaparib berdasarkan identifikasi mutasi germline yang merusak atau diduga merusak pada gen BRCA1 atau BRCA2. Khasiat diteliti dalam POLO (NCT02184195), uji coba multipusat, tersamar ganda, terkontrol plasebo yang merandomisasi (3:2) 154 pasien dengan adenokarsinoma pankreas metastasis gBRCAm ke olaparib 300 mg secara oral dua kali sehari atau plasebo hingga perkembangan penyakit atau toksisitas yang tidak dapat diterima.^[28]

Pada bulan Maret 2022, olaparib disetujui untuk pengobatan adjuvan pada orang dewasa dengan kanker payudara dini risiko tinggi yang bermutasi BRCA (gBRCAm) germline yang merusak atau diduga merusak, yang telah diobati dengan kemoterapi neoadjuvan atau adjuvan.^[29]

Pada bulan April 2023, National Health Service (NHS) di Wales dan Inggris akan memberikan Olaparib kepada pasien kanker sebagai bagian dari terapi yang ditargetkan. Obat ini dikembangkan untuk menargetkan keganasan spesifik yang terkait dengan varian gen kanker payudara yang rusak (BRCA). Melalui langkah ini, 800 orang—300 wanita dengan kanker payudara stadium awal dan 500 pria dengan kanker prostat stadium lanjut akan menerima obat ini secara gratis. Andrew Tutt, seorang profesor onkologi payudara di King's College London dan Institute of Cancer Research mengatakan bahwa pengobatan ini meningkatkan peluang pasien untuk bertahan hidup dari kanker payudara. Pengobatan ini juga dapat memperpanjang hidup seseorang dalam kasus kanker prostat. Tutt menambahkan bahwa hal ini sebelumnya tidak dapat dicapai.^[30]

Kegunaan medis

Olaparib diindikasikan untuk mengobati kanker payudara, kanker ovarium, kanker tuba falopi, kanker peritoneum, kanker pankreas, dan kanker prostat.^[8][12][29]

Efek samping

Efek sampingnya termasuk efek gastrointestinal seperti mual, muntah, dan kehilangan nafsu makan; kelelahan; nyeri otot dan sendi; dan jumlah darah rendah seperti anemia, dengan leukemia sesekali.^[7] Mengantuk kadang-kadang terlihat dalam uji klinis yang menggunakan dosis lebih tinggi dari jadwal yang disetujui.^[10]

Mekanisme kerja

Olaparib bekerja sebagai penghambat enzim poli ADP ribosa polimerase (PARP), dan disebut sebagai penghambat PARP. Mutasi BRCA1/2 mungkin secara genetik cenderung menyebabkan perkembangan beberapa bentuk kanker, dan mungkin resistan terhadap bentuk pengobatan kanker lainnya. Namun, kanker ini terkadang memiliki kerentanan yang unik, karena sel kanker semakin bergantung pada PARP untuk memperbaiki DNA mereka dan memungkinkan mereka untuk terus membelah. Ini berarti bahwa obat yang secara selektif menghambat PARP mungkin bermanfaat jika kanker rentan terhadap pengobatan ini.^[31][32]

Referensi