Safinamida

Safinamida

Data klinis
Nama dagang	Equvina, Onstryv, Xadago
Nama lain	EMD-1195686, PNU-15774E; (2S)-2-[[4-[(3-fluorofenil)metoksi]fenil] metilamino]propanamida
AHFS/Drugs.com	monograph
Kategori kehamilan	Fetal malformations in animal studies[1]
Rute pemberian	Oral
Kode ATC	N04BD03(WHO)
Status hukum
Status hukum	CA:℞-only[2][3] UK:POM (Hanya resep)[4] US:℞-only[5] EU:Rx-only[6]
Data farmakokinetika
Bioavailabilitas	95%
Pengikatan protein	88–90%
Metabolisme	Amidase, glukuronidasi
Waktu paruh eliminasi	20–30 jam
Ekskresi	76% ginjal; 1,5% feses
Pengenal
Nama IUPAC N2-{4-[(3-fluorobenzil)oksi]benzil}-L-alaninamida
Nomor CAS	133865-89-1 Y mesylate: 202825-46-5
PubChem CID	131682
IUPHAR/BPS	8291
DrugBank	DB06654 Y
ChemSpider	116349 Y
UNII	90ENL74SIG
KEGG	D10158 Y mesylate: D10191 Y
ChEBI	CHEBI:134718
ChEMBL	ChEMBL396778 Y mesylate: ChEMBL48582
CompTox Dashboard (EPA)	DTXSID601010282
ECHA InfoCard	100.120.167
Data sifat kimia dan fisik
Rumus	C17H19FN2O2
Massa molar	302,35 g·mol−1
Model 3D (JSmol)	Gambar interaktif
SMILES O=C(N)[C@@H](NCc2ccc(OCc1cccc(F)c1)cc2)C
InChI InChI=1S/C17H19FN2O2/c1-12(17(19)21)20-10-13-5-7-16(8-6-13)22-11-14-3-2-4-15(18)9-14/h2-9,12,20H,10-11H2,1H3,(H2,19,21)/t12-/m0/s1 Y Key:NEMGRZFTLSKBAP-LBPRGKRZSA-N Y
NY (what is this?)  (verify)

Safinamida adalah obat yang digunakan sebagai pengobatan untuk penyakit Parkinson dengan episode off. Obat ini memiliki beberapa cara kerja, termasuk menghambat oksidase monoamina B.^[4][5][7]

Obat ini disetujui di Uni Eropa pada bulan Februari 2015,^[4] di Amerika Serikat pada bulan Maret 2017,^[5] dan di Kanada pada bulan Januari 2019.^[2]

Sejarah

Senyawa ini awalnya ditemukan di Farmitalia-Carlo Erba,^[8] yang diakuisisi oleh Pharmacia pada tahun 1993. Pada tahun 1995, Pharmacia bergabung dengan Upjohn. Safinamida pertama kali diungkapkan pada tahun 1998.^[9] Dalam restrukturisasi besar-besaran pada tahun yang sama, semua hak untuk safinamida dialihkan ke perusahaan yang baru dibentuk, Newron Pharmaceuticals, yang mengembangkan obat tersebut hingga dijual ke Merck KGaA pada tahun 2006.^[10]

Pada tahun 2007, uji klinis Fase III dimulai, yang dijadwalkan berlangsung hingga tahun 2011.^[11] Pada bulan Oktober 2011, Merck, yang sekarang bernama Merck-Serono, mengumumkan bahwa mereka akan memberikan kembali semua hak pengembangan senyawa tersebut kepada Newron karena mereka ingin memprioritaskan proyek lain dan telah mengoreksi perkiraan potensi pasar safinamida ke bawah.^[12]

Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) menolak pengajuan permohonan Newron pada tahun 2014 dengan alasan formal.^[13] Newron mengajukan kembali permohonan tersebut pada bulan Desember 2014.^[14] Pada musim semi tahun 2015, setelah adanya perjanjian komersial antara Newron dan perusahaan farmasi Italia Zambon, Badan Pengawas Obat Eropa (EMA) menyetujui obat ini.^[15] Pada tahun-tahun berikutnya, obat tersebut telah diluncurkan di beberapa negara Eropa.^[16] Safinamida adalah obat antiparkinson pertama yang disetujui selama sepuluh tahun.^[17] Safinamida disetujui oleh FDA pada bulan Maret 2017 untuk penderita Parkinson yang mengonsumsi levodopa/karbidopa selama episode off.^[18][19]

Kegunaan medis

Safinamida digunakan untuk mengobati penyakit Parkinson idiopatik sebagai tambahan bagi orang yang mengonsumsi dosis stabil levodopa (L-dopa) sendiri atau dalam kombinasi dengan obat Parkinson lainnya, untuk membantu episode off ketika levodopa berhenti bekerja.^[4][5][7]

Kontraindikasi

Safinamida dikontraindikasikan pada orang dengan gangguan hati berat, albinisme, retinitis pigmentosa, neuropati diabetik berat, uveitis, dan gangguan retina lainnya. Kombinasi dengan penghambat oksidase monoamina (MAOI) lain dan petidin juga dikontraindikasikan.^[4]

Obat ini tidak aman dikonsumsi oleh wanita selama kehamilan.^[5] Obat ini diekskresikan melalui ASI dan efeknya pada bayi belum diketahui.^[4]

Efek samping

Efek samping yang umum terjadi dalam uji klinis (pada lebih dari 1% orang) meliputi mual, pusing, kelelahan, insomnia, hipotensi ortostatik, dan sakit kepala. Tidak ada perbedaan signifikan dalam kejadian efek-efek ini antara safinamida dan plasebo.^[20][21]

Overdosis

Efek overdosis yang diperkirakan adalah hipertensi (tekanan darah tinggi), hipotensi ortostatik, halusinasi, agitasi psikomotor, mual, muntah, dan diskinesia. Dalam studi, satu orang diduga mengalami overdosis selama sebulan yang gejalanya meliputi kebingungan, kantuk, dan midriasis (pelebaran pupil) yang mereda sepenuhnya setelah obat dihentikan. Tidak ada penawar khusus yang tersedia.^[20]

Interaksi

Sebagai penghambat MAO, safinamida secara teoretis dapat menyebabkan krisis hipertensi, sindrom serotonin, dan efek samping berat lainnya jika dikombinasikan dengan penghambat MAO lain atau dengan obat yang diketahui berinteraksi dengan penghambat MAO seperti petidin, dekstrometorfan, penghambat penyerapan kembali serotonin selektif (SSRI), penghambat penyerapan kembali serotonin-norepinefrin (SNRI), serta antidepresan trisiklik dan antidepresan tetrasiklik. Interaksi dengan tiramin, suatu zat yang ditemukan dalam berbagai makanan, dapat diharapkan dengan alasan yang sama tetapi telah dikecualikan dalam penelitian.^[20]

Interaksi teoretis lainnya adalah dengan obat-obatan yang memiliki afinitas terhadap protein transporter ABCG2 (juga dikenal sebagai BCRP), seperti pitavastatin, pravastatin, siprofloksasin, metotreksat, dan diklofenak; Sebuah studi dengan yang terakhir tidak menunjukkan relevansi klinis.^[22] Sebuah studi yang menguji kemungkinan interaksi dengan penghambat amidase adalah bagian dari rencana pengembangan pasca-otorisasi.^[1] Tidak ada interaksi relevan yang terkait dengan enzim hati sitokrom P450 (CYP), meskipun satu jalur inaktivasi safinamida tampaknya dimediasi oleh CYP3A4.^[20]

Farmakologi

Mekanisme kerja

Seperti obat antiparkinson lama selegilin dan rasagilin, safinamida merupakan penghambat oksidase monoamina B selektif yang mengurangi degradasi dopamin; berbeda dengan dua obat lainnya, aksinya bersifat reversibel. Safinamida juga menghambat pelepasan glutamat^[21][23] dan penyerapan kembali dopamin dan serotonin.^[24] Safinamida juga mengikat reseptor sigma, dengan nilai IC₅₀ untuk penghambatan pengikatan sebesar 19 nM untuk σ₁ dan 1.590 nM untuk σ₂.^[25] Selain itu, safinamida memblokir saluran natrium dan saluran kalsium,^[23][26] yang relevansinya dengan aksi antiparkinsonnya masih belum diketahui.^[20]

Farmakokinetik

Safinamida diserap dengan cepat dan hampir sempurna dari usus dan mencapai konsentrasi plasma darah tertinggi setelah 1,8 hingga 2,8 jam. Tidak ada metabolisme lintas pertama yang relevan; bioavailabilitas total adalah 95%. Zat ini terikat pada protein plasma hingga 88–90%.^[20]

Metabolismenya belum dipahami dengan baik. Tahap utama dimediasi oleh amidase yang belum teridentifikasi, dan menghasilkan asam safinamida (NW-1153). Metabolit relevan lainnya adalah safinamida terdebenzilasi-O (NW-1199),^[22] amina terdealkilasi-N yang kemudian dioksidasi menjadi asam karboksilat (NW-1689), dan glukuronida dari glukuronida tersebut.^[20][27] Dalam uji coba dengan mikrosom hati, dealkilasi tampaknya dimediasi oleh CYP3A4, tetapi enzim CYP lainnya tampaknya juga terlibat. Asam safinamida berikatan dengan transporter anion organik 3 (OAT3), tetapi hal ini mungkin tidak relevan secara klinis. Safinamida sendiri berikatan sementara dengan ABCG2. Tidak ada afinitas transporter lain yang ditemukan dalam studi pendahuluan.^[20]

Safinamida dieliminasi, terutama (>90%) dalam bentuk metabolitnya, melalui ginjal, dengan waktu paruh eliminasi 20 hingga 30 jam. Hanya 1,5% yang ditemukan dalam tinja.^[20]

Penelitian

Potensi penggunaan tambahan mungkin termasuk sindrom kaki gelisah (RLS) dan epilepsi.^[28] Safinamida sedang diuji dalam uji coba Fase II pada tahun 2008, tetapi belum ada hasil yang tersedia. Ketika digunakan sebagai tambahan obat parkinson, safinamida terbukti efektif dalam mengurangi nyeri pada parkinson.^[29]

Dalam percobaan dengan tikus (tetapi tidak pada monyet), retinopati telah diamati.^[1][17]

Referensi