Reboksetin

Reboksetin

(R,R)-(–)-reboksetin (atau), (S,S)-(+)-reboksetin (bawah)
Representasi 3D dari (S,S)-(+)-reboksetin (esreboksetin)
Data klinis
Nama dagang	Edronax, dll
Kategori kehamilan	AU:B1
Rute pemberian	Oral
Kelas obat	Penghambat pengambilan kembali norepinefrin
Kode ATC	N06AX18(WHO)
Status hukum
Status hukum	AU:S4 (Prescription only) UK:POM (Hanya resep) US:Tidak disetujui
Data farmakokinetika
Bioavailabilitas	≥94%[1][2]
Pengikatan protein	97–98%[1][2]
Metabolisme	Hati (dimediasi CYP3A4)[1]
Waktu paruh eliminasi	12–12,5 jam[1][2]
Ekskresi	Urine (78%, 9–10% tidak berubah)[1][2]
Pengenal
Nama IUPAC rel-(2R)-2-[(R)-(2-Etoksifenoksi)(fenil)metil]morfolina
Nomor CAS	71620-89-8 N Mesilat: 98769-84-7 N
PubChem CID	127151
DrugBank	DB00234 Y
ChemSpider	112870 Y
UNII	947S0YZ36I Mesilat: L94J81YNNY Y
KEGG	D08472 Y
ChEMBL	ChEMBL383921 N
Data sifat kimia dan fisik
Rumus	C19H23NO3
Massa molar	313,40 g·mol−1
Model 3D (JSmol)	Gambar interaktif
Kiralitas	Rasemat
SMILES CCOC1=C(C=CC=C1)O[C@@H]([C@@H]2OCCNC2)C3=CC=CC=C3
InChI InChI=1S/C19H23NO3/c1-2-21-16-10-6-7-11-17(16)23-19(15-8-4-3-5-9-15)18-14-20-12-13-22-18/h3-11,18-20H,2,12-14H2,1H3/t18-,19-/m1/s1 Y Key:CBQGYUDMJHNJBX-RTBURBONSA-N Y
NY (what is this?)  (verify)

Reboksetin adalah obat golongan penghambat pengambilan kembali norepinefrin selektif yang dipasarkan oleh Pfizer sebagai antidepresan untuk mengobati gangguan depresi mayor, meskipun obat ini juga digunakan di luar indikasi resmi untuk gangguan panik dan gangguan pemusatan perhatian dan hiperaktivitas (ADHD).^[3] Obat ini telah disetujui untuk digunakan di banyak negara di seluruh dunia, tetapi tidak disetujui untuk digunakan di Amerika Serikat.^[4]

Sejarah

Reboksetin ditemukan di Farmitalia-Carlo Erba dan pertama kali dipublikasikan pada tahun 1984; Farmitalia melakukan studi klinis pertamanya.^[5][6] Farmitalia diakuisisi oleh Pharmacia pada tahun 1993,^[7] dan Pharmacia kemudian diakuisisi oleh Pfizer pada tahun 2003.^[8]

Obat ini pertama kali disetujui di Eropa pada tahun 1997 dan mendapatkan persetujuan sementara dari FDA pada tahun 1999.^[9] Pada tahun 2001, FDA mengeluarkan surat pernyataan "tidak dapat disetujui" kepada Pfizer berdasarkan uji klinis yang sebelumnya disyaratkan oleh FDA saat menerbitkan surat persetujuan awal.^[10][11]

Pada tahun 2010, Institut Jerman untuk Kualitas dan Efisiensi dalam Layanan Kesehatan (IQEHC) menerbitkan hasil metaanalisis data uji klinis reboksetin untuk depresi akut. Analisis ini mencakup data mengenai sekitar 3.000 subjek yang sebelumnya pernah disebut oleh Pfizer namun tidak pernah dipublikasikan, pihak IQEHC telah menelusuri publikasi Pfizer serta dokumen persetujuan reboksetin dan menemukan bahwa data tersebut tidak tercantum dalam catatan publikasi. Analisis terhadap keseluruhan rangkaian data menunjukkan bahwa reboksetin tidak lebih efektif dibandingkan plasebo, tetapi memiliki lebih banyak efek samping dibandingkan plasebo maupun fluoksetin; temuan ini memicu kritik tajam dan luas terhadap Pfizer, serta desakan yang lebih kuat agar seluruh data uji klinis dipublikasikan.^[4][9][12]

Penggunaan medis

Gangguan depresi mayor

Terdapat banyak perdebatan mengenai apakah reboksetin lebih manjur dibandingkan plasebo dalam pengobatan depresi. Menurut sebuah metaanalisis tahun 2009 terhadap 12 antidepresan generasi kedua, reboksetin tidak lebih efektif daripada plasebo, serta "jauh kurang" efektif dan kurang dapat diterima dibandingkan obat-obat lain dalam menangani fase akut depresi mayor unipolar pada orang dewasa.^[13]

MHRA Britania Raya menyatakan pada bulan September 2011 bahwa studi tersebut memiliki beberapa keterbatasan, dan bahwa "Secara keseluruhan, keseimbangan antara manfaat dan risiko reboksetin tetap positif untuk indikasi yang disetujui." Tinjauan di Britania Raya dan seluruh Eropa terhadap data efikasi dan keamanan yang tersedia telah mengonfirmasi bahwa reboksetin memiliki manfaat dibandingkan plasebo untuk indikasi yang disetujui. Efikasi terlihat jelas pada pasien dengan depresi berat atau sangat berat.^[14]

Menurut tinjauan sistematis dan metaanalisis oleh IQWiG, yang mencakup data yang tidak dipublikasikan, data yang dipublikasikan mengenai reboksetin melebih-lebihkan manfaat reboksetin dibandingkan plasebo hingga 115% dan reboksetin dibandingkan SSRI hingga 23%, serta meremehkan risiko bahayanya; studi ini menyimpulkan bahwa reboksetin merupakan antidepresan yang tidak efektif dan berpotensi berbahaya. Studi tersebut juga menunjukkan bahwa hampir tiga perempat data pasien yang berpartisipasi dalam uji coba reboksetin belum dipublikasikan oleh Pfizer.^[4]

Sebuah tinjauan sistematis dan metaanalisis jaringan tahun 2018 yang membandingkan efikasi dan akseptabilitas 21 obat antidepresan menyimpulkan bahwa reboksetin lebih efektif daripada plasebo namun secara signifikan kurang manjur dibandingkan antidepresan lain yang diuji.^[15]

Gangguan panik

Dalam sebuah uji coba terkontrol plasebo yang diacak dan buta ganda, reboksetin secara signifikan memperbaiki gejala gangguan panik.^[16] Uji coba terkontrol acak lainnya yang membandingkan paroksetin dengan reboksetin menemukan bahwa paroksetin secara signifikan lebih unggul daripada reboksetin sebagai pengobatan untuk gangguan panik.^[17] Terlepas dari temuan yang kurang menggembirakan ini, sebuah uji coba label terbuka yang meneliti efikasi reboksetin pada gangguan panik yang resisten terhadap SSRI menunjukkan manfaat signifikan dari pengobatan dengan reboksetin.^[18]

Gangguan pemusatan perhatian dan hiperaktivitas

Berbagai uji klinis telah menunjukkan efikasi reboksetin dalam pengobatan gangguan pemusatan perhatian dan hiperaktivitas (ADHD) baik untuk jangka pendek^{[19][20][21][22]} maupun jangka panjang,^[23][24] serta pada anak-anak/remaja^{[20][21][23][24]} maupun orang dewasa.^[19][22]

Penggunaan lain

Seri kasus dan studi percontohan open-label menunjukkan efikasi reboksetin dalam mengobati bulimia nervosa.^[25][26] Reboksetin juga mungkin efektif dalam mengobati mengompol pada anak yang resisten terhadap terapi.^[27] Sebuah studi percontohan menunjukkan efikasi reboksetin dalam pengobatan narkolepsi.^[28] Uji coba individual dan metaanalisis mengindikasikan bahwa reboksetin dapat mengurangi kenaikan berat badan akibat penggunaan antipsikotik,^[29][30] dan terdapat bukti mengenai manfaatnya terhadap gejala depresi—serta kemungkinan gejala skizofrenia lainnya—ketika ditambahkan ke dalam pengobatan antipsikotik.^[30][31]

Kontraindikasi

Reboksetin dikontraindikasikan pada kondisi glaukoma sudut sempit, penyakit kardiovaskular, epilepsi, gangguan bipolar, retensi urine, hipertrofi prostat, serta pada individu yang hipersensitif terhadap reboksetin atau salah satu eksipiennya.^[1][32]

Terdapat informasi yang saling bertentangan mengenai penggunaan bersama MAOI: satu sumber menyatakan bahwa kombinasi tersebut dimungkinkan dengan pemantauan efek samping,^[33] namun informasi produk mencantumkannya sebagai kontraindikasi.^[1]

Efek samping

Efek samping yang sangat umum (insidensi >10%) meliputi insomnia, pusing, mulut kering, sembelit, mual, dan keringat berlebih.^[34]

Efek samping yang umum (1–10%) meliputi hilangnya nafsu makan, agitasi, kecemasan, sakit kepala, rasa gelisah, sensasi kesemutan, gangguan pengecapan, kesulitan melihat objek dekat atau jauh (masalah akomodasi), detak jantung cepat, palpitasi jantung, pelebaran pembuluh darah yang menyebabkan tekanan darah rendah, tekanan darah tinggi, muntah, ruam, sensasi kandung kemih tidak kosong sepenuhnya, infeksi saluran kemih, nyeri atau kesulitan saat buang air kecil, retensi urine, disfungsi ereksi, nyeri atau keterlambatan ejakulasi, serta menggigil.^[34]

Sebuah meta-analisis tahun 2009 menemukan bahwa tolerabilitas reboksetin secara signifikan lebih rendah dibandingkan dengan 11 antidepresan generasi kedua lainnya yang disertakan dalam analisis tersebut.^[13]

Overdosis

Reboksetin dianggap sebagai antidepresan dengan risiko relatif rendah jika terjadi overdosis.^[35] Gejala-gejalanya adalah sebagai berikut:^[35]

• Berkeringat
• Takikardia
• Perubahan tekanan darah

Interaksi

Karena ketergantungannya pada CYP3A4, proses O-desetilasi reboksetin dihambat secara nyata oleh papaverin dan ketokonazol.^[36] Obat ini menghambat CYP2D6 dan CYP3A4 secara lemah.^[34] Reboksetin merupakan penghambat P-glikoprotein tingkat menengah, yang memberikan potensi interaksi dengan siklosporin, takrolimus, paroksetin, sertralin, kuinidina, fluoksetin, dan fluvoksamina.^[37]

Farmakologi

Farmakodinamika

Reboksetin^[38][39]

Situs	Ki (nM)
SERT	273,5
NET	13,4
DAT	>10.000
5-HT1A	>10.000
5-HT1B	>10.000
5-HT1D	>10.000
5-HT2A	>10.000
5-HT2C	457
α1A	11,900
α2A	>10.000
D2	>10.000
D3	>10.000
H1	312
mACh	6.700
nACh	Tidak ada data
GIRK	Tidak ada data

Reboksetin adalah penghambat pengambilan kembali norepinefrin (NRI) yang cukup selektif, dengan tingkat selektivitas sekitar 20 kali lipat lebih tinggi terhadap transporter norepinefrin (NET) dibandingkan terhadap transporter serotonin (SERT).^[38] Meskipun memiliki selektivitas tersebut, reboxetine sedikit menghambat ambilan kembali serotonin pada dosis terapeutik.^[40] Obat ini tidak berinteraksi dengan ataupun menghambat transporter dopamin (DAT).^[38][39]

Reboxetine diketahui menghambat GIRK (kanal kalium yang diaktivasi oleh protein G) baik di otak maupun jantung; karakteristik ini juga dimiliki oleh NRI lainnya, yaitu atomoksetin.^[41]

Farmakokinetika

Kedua enantiomer reboksetin, yaitu (R,R)-(–) dan (S,S)-(+), terutama dimetabolisme oleh isoenzim CYP3A4. Metabolit utama reboksetin adalah O-desetilreboksetin; terdapat pula tiga metabolit minor—fenol A, fenol B, dan UK1—dengan fenol B sebagai metabolit yang paling minor.^[36]

Kimia

Reboksetin memiliki dua pusat kiral. Dengan demikian, terdapat kemungkinan adanya empat stereoisomer, yaitu isomer (R,R), (S,S), (R,S), dan (S,R). Bahan aktif reboksetin merupakan campuran rasemat dari dua enantiomer, yaitu isomer (R,R)-(–) dan (S,S)-(+).^[42]

Masyarakat dan budaya

Merek

Edronax adalah nama merek reboksetin di setiap negara berbahasa Inggris yang telah menyetujui penggunaannya secara klinis. Nama-nama mereknya meliputi (di mana "TLD" menandakan produk yang tidak lagi dipasarkan):^[3]

• Davedax (IT)
• Edronax (AU, AT, BE, CZ, DK, FI, DE, IE, IL, IT, MX, NZ, NO, PH, PL, PT, RU^TLD, ZA, SE, CH, TH, TR, UK)
• Irenor (ES)
• Norebox (ES)
• Prolift (AR^TLD, BR, CL, VE^TLD)
• Solvex (DE)
• Yeluoshu (CN)
• Zuolexin (CN)

Referensi

Pranala luar

• Reboxetine: A Novel Antidepressant

Templat:Stimulants Templat:Antidepressants Templat:ADHD pharmacotherapies Templat:Wakefulness-promoting agents Templat:Nicotinic acetylcholine receptor modulators Templat:Monoamine reuptake inhibitors