Afoksolaner

Afoksolaner

Data klinis
Pengucapan	/eɪˌfɒksoʊˈlænər/ ay-FOK-soh-LAN-ər
Nama dagang	Nexgard, Frontpro
Nama lain	4-[(5RS)-5-(5-Kloro-α,α,α-trifluoro-m-tolil)-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-1,2-oksazol-3-il]-N-[2-okso-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)etil]naftalena-1-karboksamida
AHFS/Drugs.com	International Drug Names
License data	US DailyMed: Afoxolaner
Rute pemberian	Oral
Kode ATCvet	QP53BE01(WHO)
Status hukum
Status hukum	CA:℞-only US:℞-only[1][2] EU:Rx-only[3] OTC (RU)[4]
Data farmakokinetika
Bioavailabilitas	74% (Tmax = 2–4 jam)[4]
Waktu paruh eliminasi	14 jam[4]
Ekskresi	Saluran empedu (rute mayor)
Pengenal
Nama IUPAC 4-{5-[3-kloro-5-(trifluorometil)fenil]-5-(trifluorometil)-4H-1,2-oksazol-3-il}-N-{2-okso-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil}naftalena-1-karboksamida
Nomor CAS	1093861-60-9
PubChem CID	25154249
DrugBank	DB11369
ChemSpider	28651525
UNII	02L07H6D0U
KEGG	D10361
ChEMBL	ChEMBL2219412
CompTox Dashboard (EPA)	DTXSID50148921
ECHA InfoCard	100.267.822
Data sifat kimia dan fisik
Rumus	C26H17ClF9N3O3
Massa molar	625,88 g·mol−1
Model 3D (JSmol)	Gambar interaktif
Kiralitas	Racemic mixture
SMILES O=C(CNC(=O)c1ccc(C2=NOC(c3cc(Cl)cc(C(F)(F)F)c3)(C(F)(F)F)C2)c2ccccc12)NCC(F)(F)F
InChI InChI=1S/C26H17ClF9N3O3/c27-15-8-13(7-14(9-15)25(31,32)33)23(26(34,35)36)10-20(39-42-23)18-5-6-19(17-4-2-1-3-16(17)18)22(41)37-11-21(40)38-12-24(28,29)30/h1-9H,10-12H2,(H,37,41)(H,38,40) Key:OXDDDHGGRFRLEE-UHFFFAOYSA-N

Afoksolaner (INN^[5]) adalah insektisida dan akarisida yang termasuk dalam kelompok senyawa kimia isoksazolina.

Ia bertindak sebagai antagonis pada reseptor GABA (yang dipagari oleh neurotransmiter asam aminobutirat gamma) dan saluran klorida berpagar ligan lainnya. Isoksazolina, di antara modulator saluran klorida, mengikat ke situs target yang berbeda dan unik dalam saluran klorida berpagar GABA serangga, sehingga menghalangi transfer ion klorida pra- dan pasca-sinaptik melintasi membran sel. Hipereksitasi yang diinduksi afoksolaner yang berkepanjangan mengakibatkan aktivitas sistem saraf pusat yang tidak terkendali serta kematian serangga dan tungau.^[3][6][7]

Keamanan

Toksisitas pada mamalia

Berdasarkan studi klinis yang dilakukan sebelum pemasaran:

• Profil toksisitas oral afoksolaner terdiri dari efek diuretik (hanya pada tikus), efek sekunder akibat penurunan konsumsi makanan (hanya pada tikus dan kelinci), dan muntah dan/atau diare sesekali (pada anjing, 120 dan 200 mg/kg berat badan (bb)) setelah dosis oral tinggi. Tidak ada efek terkait pengobatan pada muntah atau diare yang tercatat setelah dosis oral hingga 31,5 mg/kg bb dalam studi keamanan hewan target penting, maupun dalam uji coba lapangan Uni Eropa.^[8]
• Efek pencernaan ringan (muntah, diare), gatal, lesu, anoreksia, dan tanda-tanda neurologis (kejang, ataksia, dan tremor otot) telah dilaporkan pada kurang dari 0,1% dari 10.000 hewan yang diobati, termasuk laporan terisolasi, sebagian besar reaksi merugikan yang dilaporkan bersifat membatasi diri dan berlangsung singkat.^[3][9]
• (dalam kombinasi dengan milbemisin oksima): muntah, diare, lesu, anoreksia, dan gatal diamati pada 0,2 hingga 1% dari 10.000 hewan yang diobati dan umumnya membatasi diri dan berlangsung singkat.^[6]
• Studi in vitro melaporkan bahwa afoksolaner dapat mengikat sistem reseptor transpor seluler dopamin dan norepinefrin dan reseptor CB1. Penghambatan sistem katekolaminergik ini dan jenis pengikatan kompetitif tertentu pada reseptor CB1 dapat memediasi efek farmakodinamik berupa diuresis, penurunan konsumsi makanan, dan penurunan berat badan pada hewan.^[8]

Berdasarkan pengalaman keamanan pasca-pemasaran:

• (dalam kombinasi dengan milbemisin oksima): eritema dan tanda-tanda neurologis (kejang, ataksia, dan tremor otot) telah dilaporkan pada kurang dari 0,1% dari 10.000 hewan yang diobati, termasuk laporan terisolasi,^[6]
• Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) melaporkan^[10] bahwa beberapa obat dalam kelas isoksazolina (termasuk afoksolaner) dapat memiliki efek neurologis yang merugikan pada beberapa anjing, seperti tremor otot, ataksia, dan kejang.
• Penggunaan afoksolaner ekstralabel pada babi peliharaan telah dijelaskan tanpa efek samping apa pun.^[11] Penggunaan eksperimental pada babi komersial juga tidak menghasilkan efek samping apa pun.^[12]

Selektivitas pada serangga dibandingkan mamalia

Studi in vivo (toksikologi dosis berulang pada hewan laboratorium, keamanan hewan target, penelitian lapangan) yang dilakukan oleh MERIAL, perusahaan yang memproduksi obat turunan afoksolaner, tidak menunjukkan bukti efek neurologis atau perilaku yang menunjukkan gangguan yang dimediasi GABA pada mamalia. Oleh karena itu, Komite Produk Obat untuk Penggunaan Hewan (CVMP) menyimpulkan bahwa pengikatan afoksolaner pada reseptor GABA anjing atau tikus diperkirakan rendah.^[8]

Selektivitas reseptor GABA serangga dibandingkan mamalia telah ditunjukkan untuk isoksazolina lainnya.^[13] Selektivitas mungkin dijelaskan oleh banyaknya perbedaan farmakologis yang ada antara saluran klorida yang digerakkan GABA pada serangga dan vertebrata.^[14]

Status hukum

Izin pemasaran diberikan oleh Badan Pengawas Obat Eropa pada bulan Februari 2014, untuk Nexgard,^[3][8] dan pada bulan Januari 2015, untuk Nexgard Spectra.^[7][15]

Merek

Afoksolaner adalah bahan aktif dalam produk obat hewan Nexgard,^[3] dan Frontpro.^{[7][16][17][18]} Obat-obatan ini diindikasikan untuk pengobatan dan pencegahan infestasi pinjal, dan pengobatan dan pengendalian infestasi caplak pada anjing dan anak anjing (berusia 8 minggu dan lebih tua, dengan berat badan 4 pon (~1,8 kilogram) atau lebih) selama satu bulan.^[19]

Referensi