Rivaroksaban

Rivaroksaban

Data klinis
Nama dagang	Xarelto, dll
Nama lain	BAY 59-7939
AHFS/Drugs.com	monograph
MedlinePlus	a611049
License data	US DailyMed: Rivaroxaban
Kategori kehamilan	AU:C[1]
Rute pemberian	Oral
Kode ATC	B01AF01(WHO)
Status hukum
Status hukum	AU:S4 (Prescription only)[2] CA:℞-only UK:POM (Hanya resep)[3] US:℞-only[4] EU:Rx-only[5]
Data farmakokinetika
Bioavailabilitas	80–100%; Cmax = 2–4 jam (10 mg oral)[3]
Metabolisme	Mekanisme CYP3A4, CYP2J2 dan CYP-independen[3]
Waktu paruh eliminasi	5–9 jam pada subjek sehat berusia 20 hingga 45 tahun[3][6]
Ekskresi	23 dimetabolisme di hati dan 13 dihilangkan tanpa perubahan[3]
Pengenal
Nama IUPAC (S)-5-kloro-N-{[2-okso-3-[4-(3-oksomorfolin-4-il) fenil]oksazolidin-5-il]metil} tiofena-2-karboksamida
Nomor CAS	366789-02-8 Y
PubChem CID	6433119
IUPHAR/BPS	6388
DrugBank	DB06228 Y
ChemSpider	8051086 Y
UNII	9NDF7JZ4M3
KEGG	D07086 N
ChEBI	CHEBI:68579
ChEMBL	ChEMBL198362 Y
Ligan PDB	RIV (PDBe, RCSB PDB)
CompTox Dashboard (EPA)	DTXSID3057723
ECHA InfoCard	100.210.589
Data sifat kimia dan fisik
Rumus	C19H18ClN3O5S
Massa molar	435,88 g·mol−1
Model 3D (JSmol)	Gambar interaktif
SMILES O=C1COCCN1c2ccc(cc2)N3C[C@@H](OC3=O)CNC(=O)c4ccc(s4)Cl
InChI InChI=1S/C19H18ClN3O5S/c20-16-6-5-15(29-16)18(25)21-9-14-10-23(19(26)28-14)13-3-1-12(2-4-13)22-7-8-27-11-17(22)24/h1-6,14H,7-11H2,(H,21,25)/t14-/m0/s1 Y Key:KGFYHTZWPPHNLQ-AWEZNQCLSA-N Y
NY (what is this?)  (verify)

Rivaroksaban adalah obat antikoagulan (pengencer darah) yang digunakan untuk mengobati dan mencegah pembekuan darah. Secara khusus, obat ini digunakan untuk mengobati trombosis vena dalam dan emboli paru serta mencegah pembekuan darah pada fibrilasi atrium dan setelah operasi pinggul atau lutut. Obat ini digunakan dengan cara diminum.^[7]

Efek samping yang umum termasuk perdarahan. Efek samping serius lainnya mungkin termasuk hematoma tulang belakang dan anafilaksis.^[7] Tidak jelas apakah penggunaan selama kehamilan dan menyusui aman.^[1] Dibandingkan dengan warfarin, obat ini memiliki lebih sedikit interaksi dengan obat lain.^[8] Obat ini bekerja dengan menghalangi aktivitas protein pembekuan faktor Xa.^[7]

Rivaroksaban dipatenkan pada tahun 2007 dan disetujui untuk penggunaan medis di Amerika Serikat pada tahun 2011.^[9] Di Amerika Serikat, obat ini tidak akan tersedia sebagai obat generik hingga tahun 2024.^[10][11] Obat ini tercantum dalam Daftar Obat Esensial Organisasi Kesehatan Dunia.^[12]

Sejarah

Rivaroksaban awalnya dikembangkan oleh Bayer. Di Amerika Serikat, obat ini dipasarkan oleh Janssen Pharmaceuticals (bagian dari Johnson & Johnson).^[13] Obat ini merupakan penghambat faktor Xa langsung pertama yang tersedia dan diminum.^[14]

Kegunaan medis

Pada pasien dengan fibrilasi atrium non-katup, rivaroksaban tampaknya sama efektifnya dengan warfarin dalam mencegah strok dan kejadian emboli pada pasien yang tergolong berisiko sedang hingga tinggi, sebagaimana didefinisikan berdasarkan skor sejumlah kondisi medis tertentu.^[15][16]

Pada bulan Juli 2012, Institut Kesehatan dan Keunggulan Klinis Nasional Britania Raya merekomendasikan rivarokaaban untuk mencegah dan mengobati tromboemboli vena.^[17]

Kontraindikasi

Saat menjalani operasi, karena kekhawatiran mengenai penanganan perdarahan, rivaroksaban dapat dihentikan 24 jam sebelum operasi dengan risiko perdarahan rendah dan 48-72 jam sebelum operasi dengan risiko perdarahan tinggi. Setelah operasi selesai, operasi dapat dilanjutkan setelah 1 hingga 3 hari dengan konsultasi dokter.^[18][19]

Rekomendasi dosis tidak merekomendasikan pemberian rivaroksaban dengan obat yang diketahui sebagai penghambat CYP3A4/glikoprotein P yang kuat karena hal ini menghasilkan konsentrasi plasma rivaroksaban yang jauh lebih tinggi.^[4][20] Sebuah studi kohort retrospektif kecil melaporkan bahwa penggunaan penghambat CYP3A4 dan glikoprotein P sedang seperti amiodaron atau verapamil, meningkatkan risiko perdarahan saat diberikan dengan rivaroksaban. Meskipun peningkatan ini tidak signifikan secara statistik, terdapat tren yang menunjukkan peningkatan perdarahan pada kelompok rivaroksaban dengan penghambat CYP3A4 dan glikoprotein P sedang. Oleh karena itu, penting untuk memantau perdarahan ketika menggunakan rivaroksaban dan penghambat CYP3A4 dan glikoprotein P sedang secara bersamaan.^[21]

Efek samping

Efek samping yang paling serius adalah pendarahan, termasuk pendarahan internal yang parah.^[22][23][24]

Pada tahun 2015, penilaian pasca pemasaran menunjukkan toksisitas hati, dan penelitian lebih lanjut diperlukan untuk mengukur risiko ini.^[25][26] Pada tahun 2015, rivaroksaban merupakan obat dengan jumlah kasus cedera serius tertinggi yang dilaporkan di antara obat-obatan yang dipantau secara berkala oleh Sistem Pelaporan Kejadian Buruk (AERS) FDA.^[27]

Agen pembalik

Pada bulan Oktober 2014, Portola Pharmaceuticals menyelesaikan uji klinis Fase I dan II untuk andeksanet alfa sebagai penawar penghambat Faktor Xa dengan sedikit efek samping, dan memulai uji klinis Fase III.^[28][29] Andeksanet alfa disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan AS pada bulan Mei 2018, dengan nama dagang AndexXa.^[30][31]

Mekanisme kerja

Rivaroksaban menghambat Faktor Xa bebas dan terikat dalam kompleks protrombinase.^[32] Rivaroksaban merupakan penghambat faktor Xa langsung selektif dengan onset aksi 2,5 hingga 4 jam.^[33] Penghambatan Faktor Xa mengganggu jalur intrinsik dan ekstrinsik kaskade penggumpalan darah, menghambat pembentukan trombin dan perkembangan trombus. Rivaroksaban tidak menghambat trombin (Faktor II yang diaktifkan), dan tidak ada efek pada keping darah yang telah dibuktikan. Rivaroksaban memungkinkan penyesuaian antikoagulasi dan dosis yang dapat diprediksi serta pemantauan pembekuan rutin.^[3] Pembatasan diet tidak diperlukan.^[34]

Heparin tak terfraksinasi (UFH), heparin berat molekul rendah (LMWH), dan fondaparinuks juga menghambat aktivitas faktor Xa secara tidak langsung, dengan mengikat anti-trombin yang bersirkulasi (AT III) dan harus disuntikkan; sedangkan warfarin, fenprokumon, dan asenokumarol yang aktif secara oral adalah antagonis vitamin K (VKA), yang menurunkan sejumlah faktor koagulasi, termasuk faktor X.^[35]

Rivaroksaban memiliki farmakokinetika yang dapat diprediksi pada spektrum pasien yang luas (usia, jenis kelamin, berat badan, ras) dan memiliki respons dosis yang datar pada rentang dosis delapan kali lipat (5–40 mg).^[36] Bioavailabilitas oral bergantung pada dosis.^[4] Dosis rivaroksaban di bawah 10 mg dapat dikonsumsi dengan atau tanpa makanan, karena menunjukkan bioavailabilitas yang tinggi terlepas dari apakah makanan dikonsumsi atau tidak. Jika rivaroksaban diberikan dalam dosis oral 15 mg atau 20 mg, obat tersebut perlu dikonsumsi bersama makanan untuk membantu penyerapan obat dan mencapai bioavailabilitas yang sesuai (≥ 80%).^[37]

Kimia

Rivaroksaban memiliki kemiripan struktur kimia yang mencolok dengan antibiotik linezolid: kedua obat tersebut memiliki struktur inti yang sama yang berasal dari oksazolidinon.^[38] Oleh karena itu, rivaroksaban diteliti untuk mengetahui kemungkinan efek antimikroba dan kemungkinan toksisitas mitokondria, yang merupakan komplikasi yang diketahui dari penggunaan linezolid jangka panjang.^[39] Mengenai toksisitas mitokondria, penelitian in vitro yang diterbitkan sebelum tahun 2008 menemukan risikonya rendah.^[38]

Masyarakat dan budaya

Ekonomi

Menurut Express Scripts Holding Co, pengelola manfaat farmasi terbesar di AS, penggunaan rivaroksaban sebagai pengganti warfarin menghabiskan biaya 70 kali lebih banyak.^[34] Hingga tahun 2016, Bayer mengklaim bahwa obat tersebut telah dilisensikan di 130 negara dan lebih dari 23 juta pasien telah dirawat.^[40]

Status hukum

Pada bulan September 2008, Health Canada memberikan otorisasi pemasaran untuk rivaroksaban guna mencegah tromboemboli vena (VTE) pada orang yang telah menjalani operasi penggantian pinggul total atau penggantian lutut total elektif.^[41]

Pada bulan yang sama, Komisi Eropa juga memberikan otorisasi pemasaran untuk rivaroksaban guna mencegah tromboemboli vena pada orang dewasa yang menjalani operasi penggantian pinggul dan lutut elektif.^[5][42]

Pada bulan Juli 2011, Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) menyetujui rivaroksaban untuk profilaksis trombosis vena dalam (DVT), yang dapat menyebabkan emboli paru (PE), pada orang dewasa yang menjalani operasi penggantian pinggul dan lutut.^[43]

Pada bulan November 2011, FDA AS menyetujui rivaroksaban untuk pencegahan strok pada orang dengan fibrilasi atrium non-katup.^[44]

Tindakan hukum

Pada tanggal 25 Maret 2019, lebih dari 25.000 tuntutan hukum atas rivaroksaban di AS diselesaikan dengan nilai ganti rugi sebesar $775 juta kepada mereka yang terdampak. Penggugat menuduh perusahaan farmasi tersebut tidak memperingatkan tentang risiko pendarahan, dengan mengklaim bahwa cedera mereka dapat dicegah jika dokter dan pasien diberikan informasi yang memadai.^[45]

Penelitian

Peneliti di Duke Clinical Research Institute dituduh menyembunyikan data klinis yang digunakan untuk mengevaluasi rivaroksaban.^[46] Duke menguji rivaroksaban dalam uji klinis yang dikenal sebagai uji klinis ROCKET AF.^[47] Uji klinis tersebut, yang diterbitkan pada tahun 2011 di New England Journal of Medicine^[48] dan dipimpin oleh Robert Califf, yang kemudian menjadi Komisaris FDA,^[49] menemukan bahwa rivaroksaban lebih efektif daripada warfarin dalam mengurangi kemungkinan strok iskemik pada pasien dengan fibrilasi atrium.^[48] Validitas penelitian tersebut dipertanyakan pada tahun 2014, ketika sponsor farmasi Bayer dan Johnson & Johnson mengungkapkan bahwa perangkat pemantauan darah INRatio yang digunakan tidak berfungsi dengan baik,^[46][47] Analisis selanjutnya oleh tim Duke yang diterbitkan pada bulan Februari 2016 menemukan bahwa hal ini tidak memiliki efek signifikan terhadap kemanjuran dan keamanan dalam uji klinis tersebut.^[50]

Referensi