Omalizumab

Omalizumab

Struktur omalizumab: (A) daerah penentu komplementaritas murinae dan (B) kerangka kerja manusia IgG1κ
Antibodi monoklonal
Jenis	Whole antibody
Sumber	Templat:Infobox drug/mab source
Target	fragmen konstan IgE
Data klinis
Pengucapan	/ˌoʊməˈlɪzumæb/ OH-mə-LI-zoo-mab
Nama dagang	Xolair, dll
Biosimilar	Omalizumab-igec,[1] Omlyclo[1][2][3]
AHFS/Drugs.com	monograph
MedlinePlus	a603031
License data	US DailyMed: Omalizumab
Kategori kehamilan	AU:B1
Rute pemberian	Subkutan
Kode ATC	R03DX05(WHO)
Status hukum
Status hukum	AU:S4 (Prescription only)[4][5] CA:℞-only/ Schedule D[6][7][8] UK:POM (Hanya resep)[9] US:℞-only[10] EU:Rx-only[2][11]
Data farmakokinetika
Waktu paruh eliminasi	26 hari
Pengenal
Nomor CAS	242138-07-4 Y
DrugBank	DB00043 Y
ChemSpider	none
UNII	2P471X1Z11
KEGG	D05251
ChEMBL	ChEMBL1201589 N
Data sifat kimia dan fisik
Rumus	C6450H9916N1714O2023S38
Massa molar	145.058,53 g·mol−1
NY (what is this?)  (verify)

Omalizumab adalah obat suntik untuk mengobati bentuk alergi persisten parah berupa asma, polip hidung, urtikaria (biduran),^[10][11] dan alergi makanan yang dimediasi imunoglobulin E.^[12]

Omalizumab adalah antibodi monoklonal IgG1 humanisasi turunan DNA rekombinan yang secara spesifik mengikat imunoglobulin E (IgE) manusia bebas dalam darah dan cairan interstisial, serta bentuk IgE yang terikat membran (mIgE) pada permukaan limfosit B yang mengekspresikan mIgE.^[13][14] Efek samping utamanya adalah anafilaksis.

Pada tahun 1987, Tanox mengajukan permohonan paten pertamanya untuk kandidat obat anti-IgE.^[15] Omalizumab disetujui untuk penggunaan medis di Amerika Serikat pada bulan Juni 2003, dan diotorisasi di Uni Eropa pada bulan Oktober 2005.

Sejarah

Pada tahun 1983, konsep produk antibodi anti-IgE terhadap epitop IgE autolog ditemukan melalui imunisasi IgE monoklonal perinatal pada hewan pengerat sebelum munculnya IgE diri endogen^[16][17] oleh Swey-Shen Chen di Scripps Research Institute (TSRI) dan di Case Western Reserve University (CWRU),^[18] dan kemudian dikonfirmasi oleh Dr. Alfred Nisonoff di Universitas Brandeis menggunakan IgE monoklonal dalam adjuvan Freund yang tidak lengkap pada perinat.^[19]

Tanox, sebuah perusahaan biofarmasi yang berpusat di Houston, Texas, memulai program anti-IgE, menciptakan kandidat obat antibodi, dan pada tahun 1987 mengajukan permohonan paten pertamanya pada pendekatan terapi anti-IgE.^[15] Pada tahun 1988, perusahaan tersebut mengubah satu kandidat antibodi menjadi antibodi kimerik (yang kemudian diberi nama CGP51901 dan selanjutnya dikembangkan menjadi antibodi humanisasi, yakni TNX-901 atau talizumab). Konsep terapi anti-IgE tidak diterima dengan baik pada periode awal program. Perwakilan Ciba-Geigy (yang bergabung dengan Sandoz untuk membentuk Novartis pada tahun 1996) menganggap program anti-IgE menarik secara ilmiah dan para eksekutif dari Tanox dan Ciba-Geigy menandatangani perjanjian kerja sama pada tahun 1990 untuk mengembangkan program anti-IgE.^[15][20]

Pada tahun 1991, setelah beberapa putaran pertemuan pra-IND ("obat baru investigasi") dengan pejabat/ilmuwan FDA, FDA akhirnya mengizinkan CGP51901 untuk diuji pada subjek manusia. Persetujuan IND untuk antibodi anti-IgE ini untuk pertama kalinya dianggap sebagai demonstrasi profesionalisme yang berani baik bagi pejabat FDA maupun tim Tanox/Ciba-Geigy. Para ilmuwan yang berpartisipasi dalam diskusi pra-IND memahami bahwa antibodi anti-IgE biasa (yaitu, yang tidak memiliki rangkaian spesifisitas pengikatan CGP51901) pasti akan mengaktifkan sel mast dan basofil serta menyebabkan syok anafilaksis dan kemungkinan kematian pada orang yang disuntik. Terlepas dari kekhawatiran ini, mereka sampai pada pandangan yang sama bahwa berdasarkan data ilmiah yang disajikan, CGP51901 seharusnya memiliki perbedaan yang mutlak diperlukan dari antibodi anti-IgE biasa dalam hal ini.^[21][22] Pada tahun 1991–1993, para peneliti dari Ciba-Geigy dan Tanox serta kelompok penelitian klinis terkemuka (dipimpin oleh Stephen Holgate) di bidang asma/alergi menjalankan uji klinis Fase I pada manusia yang sukses untuk CGP51901 di Southampton, Inggris, dan menunjukkan bahwa antibodi yang diuji tersebut aman.^[23] Pada tahun 1994–1995, tim Tanox/Ciba-Geigy melakukan uji klinis Fase II CGP51901 pada pasien dengan rinitis alergi berat di Texas dan menunjukkan bahwa CGP51901 aman dan efektif dalam meredakan gejala alergi.^[24]

Sementara program anti-IgE Tanox/Ciba-Geigy mendapatkan momentum, Genentech mengumumkan pada tahun 1993 bahwa mereka juga memiliki program anti-IgE untuk mengembangkan terapi antibodi untuk asma dan penyakit alergi lainnya. Para ilmuwan di Genentech telah membuat antibodi monoklonal anti-IgE mencit dengan spesifisitas pengikatan yang mirip dengan CGP51901 dan kemudian memanusiakan antibodi tersebut (antibodi tersebut kemudian diberi nama "omalizumab").^[13] Hal ini menyebabkan kekhawatiran besar bagi Tanox, karena telah mengungkapkan teknologi anti-IgE-nya dan mengirim kandidat antibodi anti-IgE-nya, yang kemudian menjadi CGP51901 dan TNX-901, ke Genentech pada tahun 1989 untuk dievaluasi oleh Genentech dengan tujuan mempertimbangkan pembentukan kemitraan korporat. Setelah gagal menerima rekonsiliasi dari Genentech, Tanox mengajukan gugatan terhadap Genentech karena pelanggaran rahasia dagang.^[25] Secara kebetulan, Tanox mulai menerima paten utama untuk penemuan anti-IgE-nya dari Uni Eropa dan dari AS pada tahun 1995.^[26] Setelah 3 tahun terlibat dalam perselisihan hukum, Genentech dan Tanox menyelesaikan tuntutan hukum mereka di luar pengadilan dan Tanox, Novartis, dan Genentech membentuk kemitraan tripartit untuk bersama-sama mengembangkan program anti-IgE pada tahun 1996. Omalizumab menjadi obat pilihan untuk pengembangan lebih lanjut, karena memiliki proses manufaktur yang lebih baik daripada TNX-901.^[27] Sejumlah besar uji klinis yang disponsori perusahaan dan studi seri kasus yang diinisiasi oleh dokter tentang omalizumab telah direncanakan dan dilakukan sejak tahun 1996 dan sejumlah besar laporan penelitian, terutama yang berisi hasil uji klinis, telah diterbitkan sejak sekitar tahun 2000, seperti yang dijelaskan dan dirujuk di bagian lain artikel ini. Pada tahun 2007, Genentech membeli Tanox dengan harga $20/saham dengan harga sekitar $900 Juta.^[28][29]

Kegunaan medis

Di Amerika Serikat, omalizumab diindikasikan untuk mengobati asma persisten sedang hingga berat; rinosinusitis kronis dengan polip hidung; alergi makanan yang dimediasi imunoglobulin E (IgE); dan biduran spontan kronis.^[1][10]

Di Uni Eropa, omalizumab diindikasikan untuk mengobati asma alergi, biduran spontan kronis (ruam gatal), dan rinosinusitis kronis berat dengan polip hidung.^[11]

Di Australia, omalizumab diindikasikan untuk mengobati asma alergi dan biduran spontan kronis.^[5]

Asma alergi

Omalizumab digunakan untuk mengobati orang dengan asma alergi berat dan persisten yang tidak terkontrol dengan kortikosteroid oral atau suntik.^[30] Pasien tersebut telah gagal dalam pengobatan langkah I hingga langkah IV dan berada di langkah V pengobatan. Skema pengobatan tersebut konsisten dengan pedoman yang diadopsi secara luas untuk manajemen dan pencegahan asma, yang dikeluarkan oleh Global Initiative of Asthma (GINA), sebuah organisasi pedoman medis yang diluncurkan pada tahun 1993 bekerja sama dengan National Heart, Lung, and Blood Institute, Institut Kesehatan Nasional AS, dan Organisasi Kesehatan Dunia.^[31] Sebuah tinjauan Cochrane tahun 2014 menemukan bahwa omalizumab efektif dalam mengurangi eksaserbasi dan rawat inap terkait asma ketika digunakan sebagai tambahan steroid.^[32]

Biduran spontan kronis

Omalizumab diindikasikan untuk biduran spontan kronis pada orang dewasa dan remaja (>12 tahun) yang kurang responsif terhadap terapi antihistamin H1.^[33][34] Ketika diberikan secara subkutan setiap empat minggu sekali, omalizumab terbukti secara signifikan mengurangi keparahan gatal dan jumlah biduran.^[33][34][35]

Alergi makanan

Pada bulan Februari 2024, Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) menyetujui pembaruan label resep untuk mencantumkan indikasi alergi makanan yang dimediasi imunoglobulin E guna mengurangi reaksi alergi termasuk anafilaksis, yang dapat terjadi akibat paparan tidak disengaja terhadap satu atau lebih makanan.^[12] Omalizumab dapat digunakan sebagai monoterapi atau dikombinasikan dengan imunoterapi oral.^[36]

Kimia

Omalizumab adalah antibodi monoklonal IgG1 terglikosilasi yang diproduksi oleh sel-sel dari garis sel ovarium hamster Cina (CHO) yang diadaptasi.^[37]

Mekanisme kerja

Dasar pemikiran untuk merancang antibodi terapeutik anti-IgE dan mekanisme farmakologis terapi anti-IgE telah dirangkum dalam beberapa artikel oleh penemu terapi anti-IgE.^{[37][38][39][butuh sumber nonprimer]} Tidak seperti antibodi anti-IgE biasa, antibodi ini tidak mengikat IgE yang sudah terikat oleh reseptor IgE afinitas tinggi (FcεRI) pada permukaan sel mast, basofil, dan sel dendritik penyaji antigen.^[37]

Mungkin efek paling dramatis, yang tidak diramalkan pada saat terapi anti-IgE dirancang dan yang ditemukan selama uji klinis, adalah bahwa ketika IgE bebas pada pasien dikurangi oleh omalizumab, reseptor FcεRI pada basofil, sel mast, dan sel dendritik secara bertahap diturunkan regulasinya dengan kinetika yang agak berbeda, membuat sel-sel tersebut jauh kurang sensitif terhadap stimulasi oleh alergen.^[40][41][42] Dengan demikian, antibodi anti-IgE terapeutik seperti omalizumab mewakili kelas baru penstabil sel mast yang kuat.^[39] Ini sekarang dianggap sebagai mekanisme mendasar untuk efek omalizumab pada penyakit alergi dan non-alergi yang melibatkan degranulasi sel mast. Banyak peneliti telah mengidentifikasi atau menjelaskan sejumlah efek farmakologis, yang membantu menurunkan status inflamasi pada pasien yang diobati dengan omalizumab..^[43][44][45]

IgE pada penyakit alergi

Sehubungan dengan pencapaian tujuan praktis untuk menyelidiki penerapan terapi anti-IgE sebagai pengobatan potensial untuk penyakit alergi, banyaknya uji klinis TNX-901 dan omalizumab yang disponsori perusahaan pada asma, rinitis alergi, alergi kacang, biduran idiopatik kronis, dermatitis atopik, dan penyakit alergi lainnya, telah membantu menentukan peran IgE dalam patogenesis penyakit alergi yang umum ini. Misalnya, hasil uji klinis omalizumab pada asma telah dengan jelas menyelesaikan perdebatan panjang tentang apakah IgE memainkan peran sentral dalam patogenesis asma.^[44] Banyak studi kasus yang diinisiasi oleh peneliti atau studi percontohan skala kecil omalizumab telah dilakukan pada berbagai penyakit alergi dan beberapa penyakit non-alergi, terutama penyakit kulit inflamasi. Penyakit-penyakit ini meliputi dermatitis atopik, berbagai subtipe biduran fisik (surya, akibat dingin, akibat panas lokal, atau akibat tekanan tertunda), dan spektrum penyakit atau kondisi alergi atau non-alergi yang relatif kurang umum, seperti aspergilosis bronkopulmoner alergi,^[46] mastositosis kutan atau sistemik, sensitivitas bisa lebah (anafilaksis),^[47] anafilaksis idiopatik, gangguan gastrointestinal terkait eosinofil, pemfigoid bulosa,^[48] sistitis interstisial,^[49] polip hidung, dan angioedema idiopatik.^[50]

Peran dalam penyakit non-alergi

Beberapa kelompok telah melaporkan hasil uji klinis bahwa omalizumab mungkin efektif pada pasien dengan asma non-alergi.^[51] Hal ini tampaknya bertentangan dengan pemahaman umum tentang mekanisme farmakologis terapi anti-IgE yang dibahas di atas.^[52] Lebih lanjut, di antara penyakit-penyakit yang telah dipelajari omalizumab untuk efikasi dan keamanannya, beberapa bukan penyakit alergi, karena reaksi hipersensitivitas terhadap antigen eksternal tidak terlibat. Misalnya, sebagian kasus biduran idiopatik kronis^[53][54] dan semua kasus pemfigoid bulosa^[48] jelas merupakan penyakit autoimun. Untuk kasus-kasus biduran idiopatik kronis yang tersisa dan kasus-kasus dari berbagai subtipe biduran fisik, kelainan internal yang menyebabkan manifestasi penyakit belum teridentifikasi. Terlepas dari perkembangan ini, tampak jelas bahwa banyak dari penyakit tersebut melibatkan reaksi inflamasi pada kulit dan aktivasi sel mast. Semakin banyak penelitian yang menunjukkan bahwa IgE meningkatkan aktivitas sel mast,^[55] sementara omalizumab dapat berfungsi sebagai agen penstabil sel mast,^[39] sehingga membuat sel inflamasi ini kurang aktif.

Efek samping

Efek samping utama omalizumab adalah anafilaksis (reaksi alergi sistemik yang mengancam jiwa), dengan tingkat kejadian 1 hingga 2 pasien per 1.000.^[30][56] Sebuah tinjauan Cochrane menemukan reaksi di tempat suntikan menjadi reaksi samping utama yang dilaporkan.^[32]

Studi terbatas tersedia untuk mengonfirmasi apakah omalizumab meningkatkan risiko berkembangnya penyakit kardiovaskular (KV) atau serebrovaskular (KVB). Studi kohort dan terkontrol acak telah menunjukkan bahwa risiko berkembangnya penyakit KV/KVB sekitar 20–32% lebih tinggi pada pasien yang mengonsumsi omalizumab dibandingkan dengan mereka yang tidak mengonsumsi omalizumab. Studi longitudinal multinasional tambahan dengan jumlah subjek yang lebih banyak diperlukan untuk memberikan klarifikasi lebih lanjut tentang hubungan dan signifikansi klinis antara omalizumab dan penyakit KV/KV.^[57][58] Karena tingkat keparahan efek samping CV/CBV, dokter dan penyedia layanan kesehatan harus tetap waspada dan memantau efek samping saat merawat pasien dengan omalizumab.

IgE mungkin memainkan peran penting dalam pengenalan sel kanker oleh sistem imun.^[59] Oleh karena itu, pemblokiran interaksi reseptor IgE secara sembarangan dengan omalizumab dapat menimbulkan risiko yang tidak terduga. Data yang dikumpulkan pada tahun 2003 dari uji klinis fase I hingga fase III menunjukkan ketidakseimbangan numerik dalam keganasan yang muncul pada penerima omalizumab (0,5%) dibandingkan dengan subjek kontrol (0,2%).^[30] Sebuah studi tahun 2012 menemukan bahwa hubungan sebab akibat dengan kanker tidak mungkin terjadi.^[60]

Masyarakat dan budaya

Status hukum

Omalizumab disetujui untuk penggunaan medis di AS pada Juni 2003.^[61]

Pada Oktober 2005, EMA mengeluarkan izin edar untuk omalizumab untuk indikasi terapeutik penyakit saluran napas obstruktif kepada Novartis.^[11]

Persetujuan FDA untuk omalizumab untuk alergi makanan pada Februari 2024 didasarkan pada uji coba OUtMATCH, sebuah studi acak, tersamar ganda, dan terkontrol plasebo yang mengevaluasi efikasi dan keamanannya pada mereka yang alergi terhadap kacang tanah dan dua makanan lain, termasuk susu, telur, gandum, kacang mete, hazelnut, atau walnut.^[12] FDA memberikan aplikasi tersebut status terapi terobosan.^[62]

Biosimilar

Pada bulan Maret 2024, Komite Produk Obat untuk Penggunaan Manusia (CHMP) dari Badan Pengawas Obat Eropa (EMA) memberikan opini positif, merekomendasikan pemberian izin edar untuk produk obat Omlyclo, yang ditujukan untuk pengobatan asma alergi persisten berat, rinosinusitis kronis berat dengan polip hidung (CRSwNP), dan urtikaria spontan kronis (CSU).^[2][63] Pemohon untuk produk obat ini adalah Celltrion Healthcare Hungary Kft. Omlyclo adalah produk obat biosimilar. Produk ini sangat mirip dengan produk referensi Xolair (omalizumab), yang telah mendapatkan izin edar di Uni Eropa pada bulan Oktober 2005. Omlyclo telah disetujui untuk penggunaan medis di Uni Eropa pada bulan Mei 2024.^[2][3][64]

Omalizumab-igec (Omlyclo) disetujui untuk penggunaan medis di Amerika Serikat pada Maret 2025.^[1][65]

Ekonomi

Pada bulan Agustus 2010, National Institute for Clinical Excellence (NICE) di Britania Raya memutuskan bahwa omalizumab tidak boleh diresepkan oleh Jawatan Kesehatan Nasional (NHS) kepada anak-anak di bawah usia 12 tahun, karena biaya obat yang tinggi, lebih dari £250 per vial, tidak memberikan peningkatan kualitas hidup yang cukup tinggi.^[66] Namun, pada Maret 2013, NICE mengeluarkan "rancangan panduan akhir" tentang persetujuan omalizumab, yang merekomendasikan obat tersebut sebagai pilihan untuk mengobati asma alergi berat dan persisten pada orang dewasa, remaja, dan anak-anak setelah analisis tambahan dan pengajuan "skema akses pasien" oleh Novartis selaku produsen obat tersebut.^[67]

Pada bulan Agustus 2013, seorang peneliti senior Belanda di Pusat Medis Universitas Leiden yang bertanggung jawab atas uji coba TIGER untuk mengobati rheumatoid arthritis dipecat karena penipuan penelitian. Uji coba TIGER dihentikan sebagai akibatnya.^[68]

Pada tahun 2020 di Amerika Serikat, biaya omalizumab sekitar US$540 hingga $4.600 per bulan.^[69]

Referensi