Okskarbazepina

Okskarbazepina

Data klinis
Pengucapan	/ɒks.kɑːrˈbæz.ɪˌpiːn/
Nama dagang	Barzepin, Prolepsi, Trileptal, dll
AHFS/Drugs.com	monograph
MedlinePlus	a601245
License data	US DailyMed: Oxcarbazepine
Kategori kehamilan	AU:D[1]
Rute pemberian	Oral
Kode ATC	N03AF02(WHO)
Status hukum
Status hukum	AU:S4 (Prescription only) UK:POM (Hanya resep) US:℞-only[2] EU:Rx-only[3]
Data farmakokinetika
Bioavailabilitas	>95%
Metabolisme	Hati (enzim sitosolik dan asam glukuronat)
Waktu paruh eliminasi	1–5 jam (pada orang dewasa yang sehat)
Ekskresi	Ginjal (<1%)[2]
Pengenal
Nama IUPAC 10,11-dihidro-10-okso-5H-dibenz(b,f)azepina-5-karboksamida
Nomor CAS	28721-07-5 Y
PubChem CID	34312
IUPHAR/BPS	7254
DrugBank	DB00776 Y
ChemSpider	31608 Y
UNII	VZI5B1W380
KEGG	D00533 Y
ChEMBL	ChEMBL1068 Y
CompTox Dashboard (EPA)	DTXSID0045703
ECHA InfoCard	100.044.702
Data sifat kimia dan fisik
Rumus	C15H12N2O2
Massa molar	252,27 g·mol−1
Model 3D (JSmol)	Gambar interaktif
SMILES O=C3c1c(cccc1)N(c2ccccc2C3)C(=O)N
InChI InChI=1S/C15H12N2O2/c16-15(19)17-12-7-3-1-5-10(12)9-14(18)11-6-2-4-8-13(11)17/h1-8H,9H2,(H2,16,19) Y Key:CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N Y
(verify)

Okskarbazepina adalah obat yang digunakan untuk mengobati epilepsi.^[2][4] Untuk epilepsi, obat ini digunakan untuk sawan fokal dan sawan umum.^[5] Obat ini telah digunakan baik sebagai obat tunggal maupun sebagai terapi tambahan pada orang dengan gangguan bipolar yang tidak berhasil dengan pengobatan lain.^[4][6] Obat ini diminum.^[2][4]

Efek samping yang umum termasuk mual, muntah, pusing, kantuk, penglihatan ganda dan kesulitan berjalan. Efek samping yang serius mungkin termasuk anafilaksis, masalah hati, pankreatitis, keinginan bunuh diri, dan detak jantung abnormal.^[2][5] Meskipun penggunaan selama kehamilan dapat membahayakan bayi, penggunaan mungkin kurang berisiko dibandingkan mengalami kejang.^[1][7] Penggunaan tidak dianjurkan selama menyusui.^[1] Pada mereka yang alergi terhadap karbamazepin, ada risiko 25% masalah dengan okskarbazepin.^[2] Cara kerjanya tidak sepenuhnya jelas.^[4]

Okskarbazepin dipatenkan pada tahun 1969 dan mulai digunakan dalam pengobatan pada tahun 1990.^[8] Obat ini tersedia sebagai obat generik.^[5]

Sejarah

Obat ini pertama kali dibuat pada tahun 1966,^[9] patennya dilindungi oleh Geigy pada tahun 1969 melalui DE 2011087 . Obat ini disetujui untuk digunakan sebagai antikejang di Denmark pada tahun 1990, Spanyol pada tahun 1993, Portugal pada tahun 1997, dan akhirnya untuk semua negara Uni Eropa lainnya pada tahun 1999. Obat ini disetujui di AS pada tahun 2000.^[4] Pada bulan September 2010, Novartis, yang Geigy merupakan bagian dari akar perusahaannya, mengaku bersalah memasarkan okskarbazepin untuk penggunaan yang tidak disetujui untuk nyeri neuropatik dan gangguan bipolar.^[10]

Kegunaan medis

Neurologi

Okskarbazepin adalah antikonvulsan yang digunakan untuk mengurangi kejadian episode epilepsi, dan tidak ditujukan untuk menyembuhkan epilepsi.^[11] Okskarbazepin digunakan sendiri atau dikombinasikan dengan obat lain untuk pengobatan sawan fokal (parsial) pada orang dewasa. Pada populasi anak-anak, obat ini dapat digunakan sendiri untuk pengobatan sawan parsial pada anak-anak berusia 4 tahun ke atas, atau dikombinasikan dengan obat lain untuk anak-anak berusia 2 tahun ke atas.^[2] Ada beberapa bukti yang mendukung efektivitasnya dalam mengurangi frekuensi sawan saat digunakan sebagai terapi tambahan untuk epilepsi fokal yang resistan terhadap obat, tetapi ada kekhawatiran mengenai tolerabilitasnya.^[12]

Psikiatri

Okskarbazepin secara historis telah digunakan secara tidak sesuai label (off label) oleh psikiater sebagai penstabil suasana hati. Namun, karena keterbatasan data yang mendukung kemanjurannya, biasanya obat ini hanya diberikan kepada pasien yang tidak berhasil diobati dengan obat lain atau mempunyai kontraindikasi.^[13][14]

Efek samping

Efek samping bergantung pada dosis. Efek samping yang paling umum meliputi pusing, penglihatan kabur atau ganda, nistagmus, ataksia, kelelahan, sakit kepala, mual, muntah, mengantuk, kesulitan berkonsentrasi, dan kelesuan mental.^[2] Insidensi gangguan pergerakan tampaknya lebih rendah dibandingkan dengan karbamazepin.^[15]

Efek samping lain yang jarang terjadi dari okskarbazepin meliputi natrium darah rendah yang parah (hiponatremia), anafilaksis/angioedema, hipersensitivitas (terutama jika dialami dengan karbamazepin), nekrolisis epidermal toksik, sindrom Stevens-Johnson, dan muncul pikiran untuk bunuh diri.^[2]

Pengukuran kadar natrium serum harus dipertimbangkan dalam pengobatan pemeliharaan atau jika gejala hiponatremia berkembang. Kadar natrium darah rendah terlihat pada 20–30% orang yang mengonsumsi okskarbazepin, dan 8–12% di antaranya mengalami hiponatremia berat. Beberapa efek samping seperti sakit kepala, lebih terasa segera setelah dosis diminum dan cenderung memudar seiring waktu (60 hingga 90 menit). Efek samping lainnya termasuk sakit perut, tremor, ruam, diare, sembelit, nafsu makan menurun, dan mulut kering. Fotosensitivitas merupakan efek samping yang potensial dan orang dapat mengalami bakaran matahari yang parah akibat paparan sinar matahari.^[2]

Okskarbazepin dapat menyebabkan hipotiroksinemia. Penurunan konsentrasi tiroksin bebas dan total yang terkenal mungkin disebabkan oleh mekanisme perifer dan sentral.^[16]

Pada kehamilan

Okskarbazepin termasuk kategori kehamilan C di AS.^[17] Data yang mendukung keamanannya selama kehamilan terbatas. Beberapa pengobatan alternatif dengan profil khasiat yang sama memberikan data yang jauh lebih kuat untuk mendukung keamanan selama kehamilan.^[18] Namun, penelitian terbaru yang terbatas menunjukkan tingkat malformasi janin yang serupa pada kehamilan yang terpapar dengan populasi umum yang tidak terpapar teratogen.^[19]

Secara historis okskarbazepin dianggap teratogenik pada manusia karena penelitian pada hewan menunjukkan peningkatan kelainan janin pada tikus dan kelinci hamil yang terpapar okskarbazepin selama kehamilan. Selain itu, strukturnya yang mirip dengan karbamazepin menimbulkan kekhawatiran karena bersifat teratogenik pada manusia (kategori kehamilan D).^[20][21]

Pada wanita menyusui

Okskarbazepin dan metabolitnya (likarbazepin) keduanya terdapat dalam ASI manusia, dan dengan demikian sebagian obat aktif dapat berpindah ke bayi yang menyusui. Saat mempertimbangkan apakah akan melanjutkan pengobatan ini pada ibu menyusui, dampak profil efek samping obat pada bayi harus dipertimbangkan terhadap manfaat anti-epilepsi bagi ibu.^[2]

Interaksi

Okskarbazepin dan likarbazepin adalah penghambat poten CYP2C19 dan dengan demikian memiliki potensi untuk meningkatkan konsentrasi plasma obat, yang dimetabolisme melalui jalur ini.^[2] Antiepilepsi lain, yang merupakan substrat CYP2C19 dan dengan demikian dapat dimetabolisme pada tingkat yang lebih rendah ketika dikombinasikan dengan okskarbazepin termasuk diazepam, heksobarbital, mefenitoin,^[22][23] metilfenobarbital,^[22] nordazepam,^[23] fenobarbital,^[22] fenitoin,^[23] dan primidon.^[22]

Selain itu, okskarbazepin dan likarbazepin adalah penginduksi CYP3A4 dan CYP3A5 dan dengan demikian memiliki potensi untuk menurunkan konsentrasi plasma substrat CYP3A4 dan CYP3A5, termasuk antagonis saluran kalsium terhadap tekanan darah tinggi dan kontrasepsi oral.^[2][11] Namun, apakah tingkat induksi CYP3A4/5 pada dosis terapeutik mencapai signifikansi klinis masih belum jelas.^[2]

Farmakologi

Okskarbazepin adalah bakal obat, yang sebagian besar dimetabolisme menjadi turunan 10-monohidroksi yang aktif secara farmakologis, likarbazepin (kadang disingkat MHD).^[2][24] Okskarbazepin dan MHD memberikan aksinya dengan memblokir saluran natrium yang peka terhadap tegangan, sehingga menyebabkan stabilisasi membran saraf yang sangat "bersemangat", penekanan penembakan neuron berulang, dan pengurangan penyebaran impuls sinaptik. Lebih jauh, efek antikonvulsan dari senyawa ini dapat dikaitkan dengan peningkatan konduktansi kalium dan modulasi saluran kalsium yang diaktifkan oleh tegangan tinggi.^[2]

Farmakokinetik

Okskarbazepin memiliki bioavailabilitas yang tinggi setelah pemberian oral. Dalam sebuah penelitian pada manusia, hanya 2% dari okskarbazepin yang tetap tidak berubah, 70% direduksi menjadi likarbazepin; sisanya adalah metabolit minor.^[2] Waktu paruh okskarbazepin dianggap sekitar 2 jam, sedangkan likarbazepin memiliki waktu paruh sembilan jam. Melalui perbedaan kimianya dengan karbamazepin, epoksidasi metabolik dapat dihindari, sehingga mengurangi risiko hepatik.^[9]

Farmakodinamik

Baik okskarbazepin maupun likarbazepin ditemukan menunjukkan sifat antikonvulsan dalam model sawan yang dilakukan pada hewan. Senyawa-senyawa ini mempunyai fungsi perlindungan setiap kali sawan ekstensi tonik diinduksi secara elektrik, tetapi perlindungan tersebut kurang tampak ketika sawan diinduksi secara kimiawi. Tidak ada toleransi yang dapat diamati selama empat minggu pengobatan dengan pemberian okskarbazepin atau likarbazepin setiap hari dalam uji kejut listrik pada tikus dan mencit. Sebagian besar aktivitas antiepilepsi dapat dikaitkan dengan likarbazepin.^[2]

Farmakogenetika

Antigen leukosit manusia (HLA) B*1502 telah dikaitkan dengan peningkatan insiden sindrom Stevens–Johnson dan nekrolisis epidermal toksik pada orang yang diobati dengan karbamazepin, sehingga mereka yang diobati dengan okskarbazepin mungkin memiliki risiko yang sama. Orang-orang keturunan Asia lebih mungkin membawa varian genetik ini, terutama beberapa populasi Malaysia, Korea (2%), Han Cina (2–12%), India (6%), Thailand (8%), dan Filipina (15%). Oleh karena itu, disarankan untuk mempertimbangkan pengujian genetik pada orang-orang ini sebelum memulai pengobatan.^[2]

Struktur

Okskarbazepin adalah bakal obat yang diaktifkan menjadi likarbazepin di hati.^[24]

Penelitian

Antiepilepsi merupakan terapi farmakologis utama yang digunakan dalam pengobatan gangguan bipolar.^[25] Penelitian telah menyelidiki penggunaan okskarbazepin sebagai penstabil suasana hati pada gangguan bipolar, dengan bukti lebih lanjut diperlukan untuk menilai kesesuaiannya secara menyeluruh.^{[6][26][27][28]} Okskarbazepin yang digunakan bersama litium telah terbukti efektif dalam fase pemeliharaan.^[29]

Obat ini mungkin bermanfaat untuk neuralgia trigeminal.^[30]

Referensi