Montelukast

Montelukast

Data klinis
Pengucapan	mon te loo' kast
Nama dagang	Isivas, Monatin, Rymont, Singulair, dll
AHFS/Drugs.com	monograph
MedlinePlus	a600014
License data	US DailyMed: Montelukast
Kategori kehamilan	AU:B1[1]
Rute pemberian	Oral
Kelas obat	Leukotriene receptor antagonist
Kode ATC	R03DC03(WHO)
Status hukum
Status hukum	AU:S4 (Prescription only) CA:℞-only UK:POM (Hanya resep)[2] US:℞-only[3]
Data farmakokinetika
Bioavailabilitas	63–73%
Pengikatan protein	99%
Metabolisme	Hati (CYP2C8-mayor, CYP3A4 dan CYP2C9-minor)[2]
Waktu paruh eliminasi	2,7–5,5 jam [4]
Ekskresi	Saluran empedu[4]
Pengenal
Nama IUPAC Asam (E,Z)-2-(1-((1-(3-(2-(7-Klorokuinolin-2-il)vinil)fenil)-3-(2-(2-hidroksipropan-2-il)fenil)propiltio)metil)siklopropil)asetat
Nomor CAS	158966-92-8 Y
PubChem CID	5281040
IUPHAR/BPS	3340
DrugBank	DB00471 Y
ChemSpider	4444507 Y
UNII	MHM278SD3E
KEGG	D08229 Y as salt: D00529 Y
ChEBI	CHEBI:50730 Y
ChEMBL	ChEMBL787 Y
CompTox Dashboard (EPA)	DTXSID9023334
ECHA InfoCard	100.115.927
Data sifat kimia dan fisik
Rumus	C35H36ClNO3S
Massa molar	586,19 g·mol−1
Model 3D (JSmol)	Gambar interaktif
Titik leleh	145 hingga 148 °C (293 hingga 298 °F)
SMILES O=C(O)CC1(CC1)CS[C@@H](c2cccc(c2)\C=C\c3nc4cc(Cl)ccc4cc3)CCc5ccccc5C(O)(C)C
InChI InChI=1S/C35H36ClNO3S/c1-34(2,40)30-9-4-3-7-25(30)13-17-32(41-23-35(18-19-35)22-33(38)39)27-8-5-6-24(20-27)10-15-29-16-12-26-11-14-28(36)21-31(26)37-29/h3-12,14-16,20-21,32,40H,13,17-19,22-23H2,1-2H3,(H,38,39)/b15-10+/t32-/m1/s1 Y Key:UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N Y
(verify)

Montelukast adalah obat yang digunakan dalam perawatan pemeliharaan asma. Obat ini umumnya kurang disukai untuk pengobatan asma daripada kortikosteroid hirup. Obat ini tidak berguna untuk serangan asma akut. Kegunaan lainnya termasuk rinitis alergi dan biduran dalam durasi lama.^[5] Untuk rinitis alergi, obat ini digunakan sebagai pengobatan lini kedua.^[6]

Efek samping yang umum termasuk mulas, batuk, dan sakit kepala. Efek samping yang parah mungkin termasuk reaksi alergi seperti anafilaksis dan eosinofilia. Penggunaan pada kehamilan tampaknya aman. Montelukast termasuk dalam keluarga obat antagonis reseptor leukotriena. Obat ini bekerja dengan menghalangi aksi leukotriena D4 di paru-paru sehingga mengakibatkan penurunan peradangan dan relaksasi otot polos.^[5]

Montelukast disetujui untuk penggunaan medis di Amerika Serikat pada tahun 1998.^[5] Obat ini tersedia sebagai obat generik.^[7]

Kegunaan medis

Montelukast digunakan untuk sejumlah kondisi termasuk asma, bronkospasme akibat olahraga, rinitis alergi, dan biduran.^[8] Obat ini terutama digunakan sebagai terapi komplementer pada orang dewasa selain kortikosteroid hirup, jika steroid hirup saja tidak memberikan efek yang diinginkan. Obat ini juga digunakan untuk mencegah reaksi alergi dan kambuhnya asma selama terapi imunoglobulin intravena. Obat ini juga dapat digunakan sebagai terapi tambahan dalam pengobatan simtomatik mastositosis.^[9] Obat ini diminum sebagai tablet, tablet kunyah, atau sebagai granul.^[5]

Farmakologi

Montelukast termasuk dalam kelompok obat antagonis reseptor leukotriena. Obat ini bekerja dengan cara menghalangi aksi leukotriena D4 di paru-paru sehingga mengakibatkan berkurangnya peradangan dan relaksasi otot polos.^[5]

Montelukast berfungsi sebagai antagonis reseptor leukotriena (reseptor leukotrien sisteinil) dan akibatnya menghambat fungsi mediator inflamasi ini; leukotriena diproduksi oleh sistem imun dan berfungsi untuk meningkatkan bronkokonstriksi, peradangan, permeabilitas mikrovaskular, dan sekresi lendir pada asma dan PPOK.^[10]

Efek samping

Efek samping yang umum termasuk diare, mual, muntah, ruam ringan, peningkatan enzim hati asimtomatik, dan demam. Efek samping yang tidak umum termasuk kelelahan dan malaise, perubahan perilaku, parestesia dan sawan, kram otot, dan mimisan. Jarang (dapat memengaruhi hingga 1 dari 10.000 orang yang mengonsumsi montelukast) tetapi efek samping yang serius termasuk perubahan perilaku (termasuk pikiran untuk bunuh diri), angioedema, eritema multiform, dan masalah hati.^[2][11]

Pada tahun 2019 dan 2020, kekhawatiran akan reaksi neuropsikiatri ditambahkan ke label resep di Britania Raya dan Amerika Serikat di mana yang paling sering diduga adalah mimpi buruk, depresi, insomnia (dapat memengaruhi antara 1 dari 100 hingga 1 dari 1.000 orang yang mengonsumsi montelukast); agresi, kecemasan, dan perilaku abnormal atau perubahan perilaku (dapat memengaruhi antara 1 dari 1.000 dan 1 dari 10.000 orang yang mengonsumsi montelukast).^{[12][13][14][15]}

Investigasi FDA

Pada bulan Juni 2009, Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) menyimpulkan tinjauan atas kemungkinan efek samping neuropsikiatri dengan obat modulator leukotriena. Meskipun uji klinis hanya mengungkapkan peningkatan risiko insomnia, pengawasan pasca pemasaran menunjukkan bahwa obat ini dikaitkan dengan kemungkinan peningkatan perilaku bunuh diri dan efek samping lainnya seperti agitasi, agresi, kecemasan, kelainan mimpi, halusinasi, depresi, iritabilitas, gelisah, dan tremor.^[16]

Pada bulan Maret 2020, FDA mewajibkan peringatan kotak untuk montelukast guna memperkuat peringatan yang sudah ada tentang risiko kejadian neuropsikiatri yang terkait dengan obat tersebut setelah adanya peningkatan pelaporan kasus kejadian neuropsikiatri sekitar waktu komunikasi awal tentang kekhawatiran tersebut dari FDA pada tahun 2008.^[13][17][18] Peringatan kotak tersebut menyarankan penyedia layanan kesehatan untuk menghindari meresepkan montelukast kepada pasien dengan gejala ringan, terutama mereka yang menderita rinitis alergi, karena ada banyak obat alergi lain yang dapat mengelola kondisi ini dengan aman dan efektif.^[17]

Dalam analisis data FDA, dibandingkan dengan laporan kasus yang berdasarkan laporan diri orang-orang, kecenderungan mengembangkan gangguan neuropsikiatri setelah penggunaan montelukast tidak melampaui kortikosteroid hirup; dan tidak ada risiko signifikan secara statistik dari gangguan neuropsikiatri yang baru muncul di antara pria, wanita, pasien berusia 12 tahun ke atas, pasien dengan riwayat kejiwaan, atau setelah perubahan komunikasi dan informasi peresepan FDA tahun 2008 yang pertama kali memublikasikan masalah tersebut. Selain itu, ringkasan analisis FDA atas temuannya mengatakan "paparan terhadap montelukast secara signifikan dikaitkan dengan penurunan risiko gangguan depresi rawat jalan yang diobati dan penurunan risiko terlihat di antara pasien dengan riwayat gangguan kejiwaan, pada pasien berusia 12 hingga 17 tahun serta 18 tahun ke atas, dan pada wanita dan pria." "Gangguan depresi rawat jalan yang diobati" mengacu pada pasien yang mencari pengobatan khusus untuk gangguan depresi dalam pengaturan kejiwaan rawat jalan.^[18]

Pada tahun 2024, menyusul laporan tentang teror malam, agresi yang tidak terkendali, pikiran mengganggu, depresi, dan kasus halusinasi dan perilaku bunuh diri yang jarang terjadi pada anak-anak, Badan Pengatur Obat dan Produk Kesehatan Britania Raya (MHRA) meninjau risiko montelukast setelah mengidentifikasi "kekhawatiran lebih lanjut".^[19] FDA telah memulai, sejak tahun 2020, tinjauan ahli internal tentang mengapa obat tersebut dapat menyebabkan "efek samping neuropsikiatri".^[20]

Dalam tinjauan audiens terbatas atas beberapa temuan kelompok internal ini kepada American College of Toxicology, pada tanggal 20 November 2024 di Austin, TX, Jessica Oliphant, wakil direktur Pusat Penelitian Toksikologi Nasional FDA, mengatakan "bahwa tes laboratorium menunjukkan "pengikatan signifikan" montelukast ke beberapa reseptor yang ditemukan di otak" dan bahwa "Data ini menunjukkan bahwa montelukast paling tinggi di wilayah otak yang diketahui terlibat dalam (efek psikiatris)". FDA tidak berencana untuk memperbarui label peringatan kotak.^[20]

Interaksi

Montelukast adalah penghambat enzim metabolisme obat CYP2C8, bagian dari sistem sitokrom P450. Oleh karena itu, secara teoretis mungkin bahwa kombinasi montelukast dengan substrat CYP2C8 (misalnya amodiakuin, suatu obat antimalaria) dapat meningkatkan konsentrasi plasma substrat tersebut.^[21][22] Namun, studi klinis telah menunjukkan interaksi minimal antara montelukast dan obat substrat CYP2C8 lainnya, yang kemungkinan besar disebabkan oleh pengikatan protein plasma tinggi yang ditunjukkan oleh montelukast.^[23]

Masyarakat dan budaya

Paten

Singulair dilindungi oleh Paten AS No. 5.565.473^[24] yang berakhir pada 3 Agustus 2012.^[25] Pada hari yang sama, FDA menyetujui beberapa versi generik montelukast.^[26]

Kantor Paten dan Merek Dagang Amerika Serikat meluncurkan pemeriksaan ulang paten yang mencakup Singulair pada Mei 2009. Keputusan tersebut didorong oleh penemuan referensi yang tidak disertakan dalam proses aplikasi paten asli. Referensi tersebut diajukan melalui Article One Partners, komunitas penelitian daring yang berfokus pada pencarian literatur yang berkaitan dengan paten yang ada. Referensi tersebut mencakup artikel ilmiah yang dibuat oleh karyawan Merck tentang bahan aktif dalam Singulair. Paten yang diajukan sebelumnya telah diajukan di bidang teknologi yang sama.^[27] Tujuh bulan kemudian Kantor Paten dan Merek Dagang AS menetapkan bahwa paten yang dimaksud valid berdasarkan pemeriksaan ulang awal dan informasi baru yang diberikan, dengan menyerahkan keputusan mereka pada 17 Desember 2009.^[28]

Penggunaan dengan loratadin

Schering-Plough dan Merck & Co. meminta izin untuk memasarkan tablet gabungan loratadin dengan montelukast. Namun, FDA tidak menemukan manfaat dari pil gabungan untuk alergi musiman dibandingkan dengan mengonsumsi kedua obat tersebut secara bersamaan,^[29] dan pada April 2008, mengeluarkan surat penolakan persetujuan untuk kombinasi tersebut.^[30]

Referensi