Leflunomida

Leflunomida

Data klinis
Nama dagang	Arava, Lefumide, Arabloc, dll
AHFS/Drugs.com	monograph
MedlinePlus	a600032
License data	EU EMA: yes US DailyMed: Leflunomide
Kategori kehamilan	AU:X (Resiko tinggi)
Rute pemberian	Oral
Kode ATC	L04AK01(WHO)
Status hukum
Status hukum	AU:S4 (Prescription only)[1] CA:℞-only UK:POM (Hanya resep)[2] US:℞-only[3] EU:Rx-only[4]
Data farmakokinetika
Bioavailabilitas	80%[5]
Pengikatan protein	>99%[5]
Metabolisme	mukosa GI dan hati[5]
Metabolit	Teriflunomide
Waktu paruh eliminasi	14–18 hari[5]
Ekskresi	Feses (48%), urin (43%)[5]
Pengenal
Nama IUPAC 5-metil-N-[4-(trifluorometil) fenil]-isoksazola-4-karboksamida
Nomor CAS	75706-12-6 Y
PubChem CID	3899
IUPHAR/BPS	6825
DrugBank	DB01097 Y
ChemSpider	3762 Y
UNII	G162GK9U4W
KEGG	D00749 Y
ChEBI	CHEBI:6402 Y
ChEMBL	ChEMBL960 Y
CompTox Dashboard (EPA)	DTXSID9023201
ECHA InfoCard	100.123.883
Data sifat kimia dan fisik
Rumus	C12H9F3N2O2
Massa molar	270,21 g·mol−1
Model 3D (JSmol)	Gambar interaktif
SMILES O=C(Nc1ccc(cc1)C(F)(F)F)c2c(onc2)C
InChI InChI=1S/C12H9F3N2O2/c1-7-10(6-16-19-7)11(18)17-9-4-2-8(3-5-9)12(13,14)15/h2-6H,1H3,(H,17,18) Y Key:VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N Y
(verify)

Leflunomida adalah obat antirematik pemodifikasi penyakit (DMARD) imunosupresif,^[6] yang digunakan pada rheumatoid arthritis sedang hingga berat dan artritis psoriatis. Obat ini merupakan penghambat sintesis pirimidin yang bekerja dengan menghambat dihidroorotat dehidrogenase.^[7]

Kegunaan dalam medis

Artritis reumatoid dan artritis psoriatis merupakan satu-satunya indikasi yang telah menerima persetujuan regulasi.^[5][8] Arava dikembangkan oleh Sanofi Aventis dan disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat pada tahun 1998. Studi klinis mengenai penyakit-penyakit berikut telah dilakukan:^[9] Telah ada laporan mengenai potensi penggunaan kembali leflunomida untuk pengobatan tumor padat dengan kehilangan penekan tumor (PTEN).^[10][11] Pada tumor PTEN negatif, leflunomida menyebabkan kematian sintetis yang mungkin disebabkan oleh peningkatan permintaan pirimidin pada sel-sel yang tumbuh lebih cepat ini.^[11]

• Nefropati virus Polioma BK^[12]
• Penyakit Kimura^[13]
• Lupus eritematosus sistemik^[14]
• Sindrom Felty^[15]
• Arteritis Takayasu^[16]
• Granulomatosis Wegener^[15]
• Ankilosing spodilitis^[17]
• Penyakit Crohn^[18][19]
• Sarkoidosis^[20]
• Uveitis^[21]
• Penyakit Still^[22]
• Kanker prostat^[23]
• Pemfigoid^[24]
• Pencegahan penolakan transplantasi organ^[25]

Kontraindikasi^[5]

• Kehamilan, wanita usia subur (kecuali menggunakan alat kontrasepsi)
• Penyakit hati, hepatitis B/C seropositif
• Infeksi serius yang aktif
• Hipersensitivitas

Efek samping

Efek samping yang membatasi dosis adalah kerusakan hati, penyakit paru-paru, dan imunosupresi.^[25] Efek samping yang paling umum (terjadi pada >1% pengonsumsi) adalah (dalam urutan frekuensi yang menurun):^{[1][2][3][5][8][26][27]} diare, infeksi saluran pernapasan, rambut rontok, tekanan darah tinggi, ruam, mual, bronkitis, sakit kepala, sakit perut, tes fungsi hati yang tidak normal, sakit punggung, dispepsia, infeksi saluran kemih, pusing, infeksi, gangguan sendi, gatal, penurunan berat badan, kehilangan nafsu makan, batuk, gastroenteritis, faringitis, stomatitis, tenosinovitis, muntah, kelemahan, reaksi alergi, nyeri dada, kulit kering, eksem, parestesia, pneumonia, rhinitis, sinovitis, kolelitiasis, dan dispnea. Sedangkan efek samping yang jarang terjadi (terjadi pada 0,1–1% pengonsumsi) meliputi:^[8] sembelit, seriawan, stomatitis, gangguan pengecapan, trombositopenia, dan urtikaria. Dalam kasus yang jarang terjadi (pada 0,1% pengonsumsi), obat ini dapat menyebabkan:^[8] anafilaksis, angioedema, anemia, agranulositosis, eosinofilia, leukopenia, pansitopenia, vaskulitis, nekrolisis epidermal toksik, sindrom Stevens-Johnson, lupus eritematosus kutan, infeksi berat, penyakit paru interstisial, sirosis, dan gagal hati.

Interaksi

Perawatan imunomodulatori lainnya harus dihindari karena potensi efek imunosupresan aditif, atau dalam kasus imunostimulan seperti echinacea atau astragalus, efek terapeutik berkurang. Demikian pula vaksin hidup (seperti vaksin haemophilus influenzae tipe b dan vaksin demam kuning) harus dihindari karena potensi infeksi parah akibat sifat imunosupresif dari perawatan tersebut.^[5]

Penggunaan metotreksat secara bersamaan dapat menyebabkan kerusakan hati atau hepatotoksisitas yang parah atau bahkan fatal. Tujuh puluh lima persen dari semua kasus kerusakan hati parah yang dilaporkan hingga awal tahun 2001 terlihat pada terapi obat gabungan leflunomida plus metotreksat. Namun, beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa kombinasi metotreksat dan leflunomida pada pasien dengan artritis reumatoid memberikan hasil yang lebih baik daripada salah satu obat saja.^[28]

Farmakologi

Mekanisme kerja

Leflunomida adalah obat imunomodulator yang mencapai efeknya dengan menghambat enzim mitokondria dihidroorotat dehidrogenase (DHODH), yang memainkan peran penting dalam sintesis de novo uridina monofosfat (rUMP), yang diperlukan untuk sintesis DNA dan RNA. Oleh karena itu, leflunomida menghambat reproduksi sel yang membelah dengan cepat, terutama limfosit.^[25]

Penghambatan DHODH manusia oleh teriflunomida, metabolit aktif leflunomide, terjadi pada kadar (sekitar 600 nM) yang dicapai selama pengobatan artritis reumatoid (RA).^[29] Teriflunomida juga menghambat beberapa tirosina kinase.^[25] Teriflunomida mencegah perluasan limfosit yang aktif dan autoimun dengan mengganggu perkembangan siklus selnya sementara sel nonlimfoid mampu menggunakan jalur lain untuk membuat ribonukleotidanya, dengan menggunakan jalur pirimidin penyelamatan, yang membuatnya kurang bergantung pada sintesis de novo.^[29] Teriflunomida juga memiliki efek antivirus terhadap banyak virus termasuk CMV, HSV1 dan virus BK, yang dicapai dengan menghambat replikasi virus dengan mengganggu tegumentasi nukleokapsid dan dengan demikian perakitan virion.^[25]

Farmakokinetik

Ia memiliki bioavailabilitas oral sebesar 80%, pengikatan protein >99%, tempat metabolisme mukosa GI dan hati, volume distribusi (V_d) sebesar 0,13 L/kg, waktu paruh eliminasi 14–18 hari dan rute ekskresi feses (48%) dan urin (43%).^[1][5][25]

Metabolisme leflunomida

Teriflunomida adalah metabolit aktif utama leflunomida in vivo. Setelah pemberian leflunomida, 70% obat yang diberikan berubah menjadi teriflunomida. Satu-satunya perbedaan antara molekul-molekul tersebut adalah pembukaan cincin isoksazola. Setelah pemberian leflunomida secara oral in vivo, cincin isoksazol leflunomida terbuka dan teriflunomida terbentuk.^[30]

"Terlepas dari zat yang diberikan (leflunomida atau teriflunomida), molekulnya sama (teriflunomida); molekul yang memberikan tindakan farmakologis, imunologis, atau metabolik dengan tujuan memulihkan, mengoreksi atau memodifikasi fungsi fisiologis, dan tidak menghadirkan entitas kimia baru kepada pasien dalam penggunaan klinis."^[30] Oleh karena itu, Badan Pengawas Obat Eropa (EMA) awalnya tidak menganggap teriflunomida sebagai zat aktif baru.^[33]

Referensi

Bacaan lebih lanjut