Tetrabenazin

Tetrabenazin

Data klinis
Nama dagang	Xenazine, Xentra, Nitoman, dll
Nama lain	Ro-1-9569
AHFS/Drugs.com	Consumer Drug Information
Kategori kehamilan	AU:B3
Rute pemberian	Oral
Kode ATC	N07XX06(WHO)
Status hukum
Status hukum	AU:S4 (Prescription only)[1] US:℞-only
Data farmakokinetika
Bioavailabilitas	Rendah, efek lintas pertama yang luas
Pengikatan protein	82–85%
Metabolisme	Hati (dimediasi CYP2D6)
Waktu paruh eliminasi	10 jam berupa senyawa induk (2 - 8 jam berupa metabolit aktif)[2]
Ekskresi	Ginjal (~75%) dan feses (7–16%)[3]
Pengenal
Nama IUPAC (SS,RR)-3-Isobutil-9,10-dimetoksi-1,3,4,6,7,11b-heksahidro-pirido[2,1-a]isokuinolin-2-ona
Nomor CAS	58-46-8 Y
PubChem CID	6018
IUPHAR/BPS	4834
DrugBank	DB04844 Y
ChemSpider	5796 Y
UNII	Z9O08YRN8O
KEGG	D08575 Y
ChEMBL	ChEMBL117785 Y
CompTox Dashboard (EPA)	DTXSID501127442 DTXSID0042614, DTXSID501127442
ECHA InfoCard	100.000.348
Data sifat kimia dan fisik
Rumus	C19H27NO3
Massa molar	317,43 g·mol−1
Model 3D (JSmol)	Gambar interaktif
Kiralitas	Racemic mixture
SMILES O=C3C(CC(C)C)CN2C(c1c(cc(OC)c(OC)c1)CC2)C3
InChI InChI=1S/C19H27NO3/c1-12(2)7-14-11-20-6-5-13-8-18(22-3)19(23-4)9-15(13)16(20)10-17(14)21/h8-9,12,14,16H,5-7,10-11H2,1-4H3 Y Key:MKJIEFSOBYUXJB-UHFFFAOYSA-N Y
(verify)

Tetrabenazin adalah obat untuk pengobatan simtomatik gangguan gerakan hiperkinetik. Pada tanggal 15 Agustus 2008, Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) menyetujui penggunaan tetrabenazin untuk mengobati korea yang berhubungan dengan penyakit Huntington. Meskipun obat lain telah digunakan di luar label, tetrabenazin adalah pengobatan pertama yang disetujui untuk penyakit Huntington di Amerika Serikat.^[4] Senyawa ini telah dikenal sejak tahun 1950-an.

Kegunaan medis

Tetrabenazin digunakan sebagai pengobatan, tetapi bukan sebagai penyembuhan, untuk gangguan hiperkinetik seperti:^[5][6]

• Penyakit Huntington, khususnya chorea yang terkait dengannya
• Sindrom Tourette dan gangguan tik lainnya
• Diskinesia tardif,^[7] efek samping yang serius dan terkadang ireversibel dari penggunaan jangka panjang banyak antipsikotik, terutama antipsikotik tipikal
• Hemibalismus, gerakan melempar anggota tubuh secara spontan akibat kerusakan nukleus subthalamik kontralateral

Tetrabenazin telah digunakan sebagai antipsikotik dalam pengobatan skizofrenia, baik di masa lalu^{[8][9][10][11][12][13][14][15]} maupun di zaman modern.^[16][17][18]

Efek samping

Efek samping yang paling umum, yang terjadi pada setidaknya 10% subjek dalam penelitian dan setidaknya 5% lebih besar daripada pada subjek yang menerima plasebo, adalah: sedasi atau kantuk, kelelahan, insomnia, depresi, pikiran bunuh diri, akatisia, kecemasan, dan mual.^[3] Juga dilaporkan dapat menyebabkan apatis.^[19]

Peringatan kotak hitam

Terdapat peringatan kotak yang terkait dengan penggunaan tetrabenazin:^[3]

• Meningkatkan risiko depresi dan pikiran serta perilaku bunuh diri pada pasien dengan penyakit Huntington
• Seimbangkan risiko depresi dan keinginan bunuh diri dengan kebutuhan klinis untuk mengendalikan "korea" ketika mempertimbangkan penggunaan tetrabenazin
• Pantau pasien untuk melihat munculnya atau memburuknya depresi, keinginan bunuh diri, atau perubahan perilaku yang tidak biasa
• Beri tahu pasien, pengasuh, dan keluarga tentang risiko depresi dan keinginan bunuh diri dan instruksikan untuk segera melaporkan perilaku yang mengkhawatirkan kepada dokter yang merawat
• Berhati-hatilah saat merawat pasien dengan riwayat depresi atau pernah mencoba atau memiliki ide bunuh diri
• Tetrabenazin dikontraindikasikan pada pasien yang secara aktif ingin bunuh diri dan pada pasien dengan depresi yang tidak diobati atau tidak diobati dengan baik^{[butuh rujukan]}

Farmakologi

Mekanisme kerja tetrabenazin secara pasti belum diketahui. Efek anti"korea"nya diyakini disebabkan oleh penipisan monoamina yang reversibel seperti dopamin, serotonin, norepinefrin, dan histamin dari terminal saraf. Tetrabenazin secara reversibel menghambat transporter monoamina vesikular 2 (VMAT2), yang mengakibatkan penurunan penyerapan monoamina ke dalam vesikel sinaptik, serta penipisan cadangan monoamina.^[3]

Penelitian

Model hewan disfungsi motivasional

Tetrabenazin digunakan dalam satu-satunya model hewan disfungsi motivasional. Obat ini menyebabkan deplesi dopamin selektif pada dosis rendah 0,25 hingga 1 mg/kg dan menginduksi bias upaya rendah dalam tugas pengambilan keputusan berbasis upaya pada dosis tersebut.^[19][20][21] Obat ini telah ditemukan dapat mengurangi kadar dopamin striatal atau nukleus akumbens sebesar 57 hingga 75% pada dosis 0,75–1 mg/kg pada tikus. Sebaliknya, kadar serotonin dan norepinefrin hanya berkurang hingga 15 hingga 30% pada dosis ini. Dosis 10 kali lebih tinggi, yaitu 10 mg/kg, diperlukan untuk menurunkan kadar serotonin sebanyak penurunan kadar dopamin pada dosis 1 mg/kg. Bias upaya rendah dari pemberian tetrabenazin sistemik juga terjadi ketika disuntikkan langsung ke nukleus akumbens tetapi tidak ke neostriatum medial di atasnya (yaitu striatum dorsal). Antagonis reseptor dopamin D₁ seperti ekopipam dan antagonis reseptor dopamin D₂ seperti haloperidol memiliki efek amotivasional yang serupa dengan tetrabenazin pada hewan.^[19][21]

Sejumlah obat promotivasional telah ditemukan dapat membalikkan efek amotivasional tetrabenazin.^[19][20][21] Obat-obat tersebut termasuk pelepas dopamin lisdeksamfetamin, penghambat penyerapan kembali dopamin metilfenidat, bupropion, modafinil, vanokserin, PRX-14040, dan MRZ-9547, serta penghambat MAO-B dan penambah aktivitas katekolaminergik selegilin.^{[19][20][21][22][23]} Selegilin menunjukkan kurva dosis-respons berbentuk U yang rumit dalam kemanjurannya dalam model tersebut.^[20][23] Berbeda dengan agen-agen sebelumnya, banyak antidepresan termasuk penghambat penyerapan kembali serotonin selektif (SSRI) seperti fluoksetin dan sitalopram, penghambat penyerapan kembali norepinefrin (NRI) desipramin dan atomoksetin, penghambat MAO-A selektif moklobemida, dan penghambat oksidase monoamina non-selektif pargilin, tidak efektif dalam membalikkan gejala amotivasional yang diinduksi tetrabenazin.^{[19][20][21][22][23]} SSRI dan NRI sebenarnya menginduksi gangguan motivasi lebih lanjut pada dosis tinggi.^[20][22]

Sebuah studi longitudinal retrospektif dalam kohort 23 anak-anak dengan serebral palsi diskinetik dilakukan di mana mereka diobati dengan tetrabenazin. Hasilnya menunjukkan peningkatan yang signifikan dalam gangguan gerakan dari waktu ke waktu. Studi ini mendukung potensi tetrabenzin untuk pengobatan DCP dan menunjukkan bahwa skala MD-CRS 4-18 adalah alat untuk melacak kemajuan dalam uji klinis di masa depan.^[24]

Referensi

Pranala luar

• Xenazine prescribing information FDA Diarsipkan 2017-02-16 di Wayback Machine
• NIMH Repository data sheet
• "Tetrabenazine"^{[pranala dihapus]} from HOPES: Huntington's Disease Outreach Project for Education at Stanford
• Detailed monograph on tetrabenazine on rxmed.com
• Information on tetrabenazine from netdoctor.co.uk Diarsipkan 2012-01-04 di Wayback Machine