Lisinopril

Lisinopril

Struktur kimia lisinopril
Data klinis
Pengucapan	/laɪˈsɪnəprɪl/ simakⓘ, ly-SIN-ə-pril
Nama dagang	Interpril, Tensinop, Odace, Prinivil, Zestril, Noperten, Nopril, dll.[1]
Nama lain	Asam (2S)-1-[(2S)-6-amino-2-{[(1S)-1-karboksi-3-fenilpropil]amino}heksanoil]pirolidina-2-karboksilat
AHFS/Drugs.com	monograph
MedlinePlus	a692051
License data	EU EMA: yes US DailyMed: Lisinopril
Kategori kehamilan	AU:D[2][2] Tidak direkomendasikan[2][3]
Rute pemberian	Oral
Kode ATC	C09AA03(WHO)C09BA03 C10BX07 C09BB03
Status hukum
Status hukum	UK:POM (Hanya resep)[4] US:℞-only ℞ (Hanya resep)
Data farmakokinetika
Bioavailabilitas	Sekitar 25%, meskipun terdapat variasi yang besar antarindividu (6–60%)
Pengikatan protein	0
Metabolisme	Tidak ada
Waktu paruh eliminasi	12 jam
Ekskresi	Diekskresikan melalui urin tanpa mengalami perubahan
Pengenal
Nama IUPAC Asam (2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(1S)-1-karboksi-3-fenilpropil]amino]heksanoil]pirolidina-2-karboksilat
Nomor CAS	83915-83-7 anhidrat: 76547-98-3 Y
PubChem CID	5362119
IUPHAR/BPS	6360
DrugBank	DB00722 Y
ChemSpider	4514933 Y
UNII	7Q3P4BS2FD anhidrat: 7Q3P4BS2FD Y
KEGG	D00362 Y
ChEBI	CHEBI:43755 N
ChEMBL	ChEMBL1237 Y
Ligan PDB	LPR (PDBe, RCSB PDB)
CompTox Dashboard (EPA)	DTXSID6040537
ECHA InfoCard	100.071.332
Data sifat kimia dan fisik
Rumus	C21H31N3O5
Massa molar	405.488 g/mol
Model 3D (JSmol)	Gambar interaktif
SMILES C1CC(N(C1)C(=O)C(CCCCN)NC(CCC2=CC=CC=C2)C(=O)O)C(=O)O
InChI InChI=1S/C21H31N3O5/c22-13-5-4-9-16(19(25)24-14-6-10-18(24)21(28)29)23-17(20(26)27)12-11-15-7-2-1-3-8-15/h1-3,7-8,16-18,23H,4-6,9-14,22H2,(H,26,27)(H,28,29)/t16-,17-,18-/m0/s1 Y Key:RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N Y
NY (what is this?)  (verify)

Lisinopril adalah obat yang termasuk dalam golongan penghambat enzim pengubah angiotensin (ACE) dan digunakan untuk mengobati hipertensi (tekanan darah tinggi), gagal jantung, serta serangan jantung.^[3] Untuk tekanan darah tinggi, lisinopril biasanya digunakan sebagai terapi lini pertama. Obat ini juga digunakan untuk mencegah gangguan ginjal pada penderita diabetes melitus.^[3] Lisinopril dikonsumsi secara peroral (melalui mulut).^[3] Efek penuh lisinopril dapat membutuhkan waktu hingga empat minggu untuk tercapai.^[3]

Efek samping lisinopril yang umum meliputi sakit kepala, pusing, kelelahan, batuk, mual, dan ruam kulit.^[3] Efek samping serius yang dapat terjadi antara lain tekanan darah rendah, gangguan hati, hiperkalemia (kadar kalium yang tinggi dalam darah), dan angioedema.^[3] Penggunaan lisinopril tidak dianjurkan selama kehamilan karena dapat membahayakan janin.^[3] Lisinopril bekerja dengan menghambat sistem renin–angiotensin–aldosteron.^[3]

Lisinopril dipatenkan pada tahun 1978 dan disetujui untuk penggunaan medis di Amerika Serikat pada tahun 1987.^[3][5] Lisinopril tersedia sebagai obat generik.^[3] Pada tahun 2023, obat ini diresepkan lebih dari 76 juta kali dan menjadi obat keempat yang paling banyak diresepkan di Amerika Serikat.^[6][7] Obat ini tersedia dalam kombinasi dengan amlodipin (sebagai lisinopril/amlodipin) dan hidroklorotiazid (sebagai lisinopril/hidroklorotiazid).

Penggunaan medis

Lisinopril biasanya digunakan dalam pengobatan tekanan darah tinggi, gagal jantung kongestif, nefropati diabetik, serta setelah infark miokard akut (serangan jantung).^[3][8]

Kontraindikasi

Lisinopril dikontraindikasikan pada pasien dengan riwayat angioedema herediter atau idiopatik, serta pada penderita diabetes yang menggunakan aliskiren.^[8]

Efek samping

Efek samping yang umum meliputi sakit kepala, pusing, kelelahan, batuk, mual, dan ruam kulit.^[3] Efek samping serius yang dapat terjadi meliputi tekanan darah rendah, gangguan hati, hiperkalemia, dan angioedema.^[3] Penggunaan lisinopril tidak dianjurkan selama masa kehamilan karena dapat membahayakan janin.^[3]

Kehamilan dan menyusui

Data dari penelitian pada hewan dan manusia menunjukkan adanya bukti bahaya terhadap embrio dan teratogenisitas yang terkait dengan penggunaan penghambat ACE.^[8]

Interaksi obat

Perawatan gigi

Penghambat ACE seperti lisinopril secara umum dianggap aman bagi orang yang menjalani perawatan gigi rutin, meski penggunaan lisinopril sebelum tindakan pembedahan gigi masih menjadi perdebatan. Sebagian dokter gigi merekomendasikan untuk berhenti mengonsumsi obat tersebut pada pagi hari prosedur dilakukan.^[9] Pasien dapat datang ke dokter gigi karena diduga mengalami infeksi pada gigi, tetapi pembengkakan di sekitar mulut juga dapat disebabkan oleh angioedema yang dipicu lisinopril, sehingga memerlukan penanganan darurat dan rujukan medis.^[9]

Farmakologi

Lisinopril adalah analog lisin dari enalaprilat, metabolit aktif dari enalapril.^[10] Tidak seperti penghambat ACE lainnya, lisinopril bukan merupakan suatu bakal obat, tidak dimetabolisme oleh hati, dan diekskresikan melalui urin tanpa mengalami perubahan.^[8]

Mekanisme kerja

Lisinopril adalah suatu penghambat ACE, yang berarti obat ini bekerja dengan cara menghambat kerja enzim pengubah angiotensin (ACE) pada sistem renin-angiotensin-aldosteron (RAAS), sehingga mencegah angiotensin I diubah menjadi angiotensin II. Angiotensin II merupakan suatu vasokonstriktor langsung poten dan stimulator pelepasan aldosteron. Penurunan kadar angiotensin II menyebabkan relaksasi arteriola serta mengurangi pelepasan aldosteron dari korteks adrenal, sehingga ginjal dapat mengekskresikan natrium dan air ke urin dan meningkatkan retensi ion kalium.^[11] Proses ini terjadi secara spesifik di kapiler peritubular ginjal sebagai respons terhadap perubahan pada gaya Starling.^[12] Penghambatan sistem RAAS menyebabkan penurunan tekanan darah secara keseluruhan.^[11]

Farmakokinetik

Absorpsi

Setelah pemberian lisinopril secara oral, konsentrasi puncak lisinopril dalam serum tercapai dalam waktu sekitar tujuh jam,^[8][11] meskipun terdapat kecenderungan terjadinya sedikit penundaan dalam mencapai konsentrasi puncak dalam serum pada pasien-pasien infark miokard akut. Efek puncak lisinopril pada sebagian besar pasien terjadi sekitar 6 jam setelah pemberian.^[13][14] Penurunan konsentrasi dalam serum menunjukkan fase terminal yang berkepanjangan, yang tidak berkontribusi terhadap akumulasi obat. Fase terminal ini kemungkinan menggambarkan ikatan jenuh terhadap ACE dan tidak sebanding dengan dosis. Lisinopril tidak mengalami metabolisme dan obat yang diabsorpsi diekskresikan seluruhnya melalui urin tanpa mengalami perubahan bentuk. Berdasarkan jumlah yang diekskresikan melalui urin, rata-rata tingkat absorpsi lisinopril adalah sekitar 25% (berkurang menjadi 16% pada pasien gagal jantung dengan Klasifikasi New York Heart Association (NYHA) Kelas II–IV) dengan variasi antarpasien yang besar (6 hingga 60%) pada semua dosis yang diuji (5 hingga 80 mg).^[8][11] Absorpsi lisinopril tidak dipengaruhi oleh adanya makanan pada saluran pencernaan.^[13][15][16]

Penelitian pada tikus menunjukkan bahwa lisinopril melintasi sawar darah otak dengan buruk. Pemberian lisinopril dalam beberapa dosis pada tikus tidak atau sedikit menyebabkan akumulasi pada jaringan otak.^[17]

Distribusi

Lisinopril tidak berikatan dengan protein dalam darah.^[8][11] Lisinopril tidak terdistribusi dengan baik pada pasien dengan gagal jantung Kelas II–IV menurut klasifikasi NYHA.^[8][11]

Eliminasi

Lisinopril diekskresikan seluruhnya melalui urin tanpa mengalami perubahan bentuk.^[8][11] Waktu paruh lisinopril adalah sekitar 12 jam dan meningkat pada orang dengan gangguan ginjal.^[8][11] Meski waktu paruh plasma lisinopril diperkirakan antara 12–13 jam, waktu paruh eliminasi lisinopril jauh lebih panjang, yaitu sekitar 30 jam.^[13] Durasi kerja lisinopril berkisar antara 24 hingga 30 jam.^[13]

Lisinopril adalah satu-satunya obat golongan penghambat ACE yang larut dalam air sehingga tidak dimetabolisme oleh hati.^[13]

Sifat kimia

Bubuk lisinopril murni memiliki warna putih hingga putih pucat.^[8] Lisinopril larut dalam air (sekitar 13 mg/L pada suhu kamar),^[18] kurang larut dalam metanol, dan praktis tidak larut dalam etanol.^[8]

Sejarah

Kaptopril, obat golongan penghambat ACE pertama, merupakan analog fungsional dan struktural dari suatu peptida yang diturunkan dari bisa ular beludak Brasil (Bothrops jararaca).^[19] Enalapril adalah suatu turunan yang dikembangkan oleh para ilmuwan di Merck untuk mengatasi efek samping ruam dan rasa tidak enak di mulut akibat kaptopril.^{[20][21]: 12–13}

Enalapril sebenarnya merupakan bakal obat; metabolit aktif enalapril adalah enalaprilat.^[22]

Metabolit asam dikarboksilat enalapril, enalaprilat, dan analog lisin-nya, lisinopril, adalah penghambat enzim pengubah angiotensin (ACE); keduanya tidak mengandung gugus sulfidril. Kedua obat tersebut dapat dianalisis menggunakan kromatografi cair kinerja tinggi dan radioimunoasai, dan penghambatan ACE dalam plasma tetap stabil dalam kondisi penyimpanan normal. Dengan demikian, farmakokinetik serta efek farmakodinamik kedua obat tersebut dapat dipelajari pada manusia. Enalaprilat dan lisinopril, serta aktivitas ACE, telah diukur dalam darah yang diambil selama dua penelitian mengenai efek obat-obatan tersebut terhadap tekanan darah dan respons otonom.^{[butuh rujukan]}

Lisinopril adalah turunan peptida sintetis dari kaptopril.^[18] Para ilmuwan di Merck menciptakan lisinopril dengan memodifikasi setiap unit struktural enalaprilat secara sistematis serta mengganti berbagai asam amino. Penambahan lisin pada salah satu ujung struktur obat ternyata menghasilkan senyawa dengan aktivitas kuat dan bioavailabilitas yang memadai pada pemberian oral. Analog dari senyawa ini menghasilkan lisinopril, yang namanya diambil dari lisin. Merck melakukan uji klinis, dan obat ini disetujui untuk pengobatan hipertensi pada tahun 1987 serta untuk gagal jantung kongestif pada tahun 1993.^[22]

Penemuan lisinopril menimbulkan tantangan karena penjualan enalapril pada saat itu masih sangat kuat bagi Merck, dan perusahaan tidak mau kehilangan pangsa pasarnya. Merck akhirnya menjalin kesepakatan dengan Zeneca, dengan Zeneca memperoleh hak untuk ikut memasarkan lisinopril, sementara Merck memperoleh hak eksklusif atas kandidat obat aldose reductase inhibitor tahap awal, suatu calon terapi diabetes. Zeneca memasarkan lisinopril dengan merek dagang "Zestril", yang ternyata lebih berhasil dibandingkan upaya pemasaran Merck.^[23] Zestril menjadi produk AstraZeneca (didirikan pada tahun 1998) yang sangat laris, dengan penjualan tahunan pada tahun 1999 mencapai 1,2 miliar dolar AS.^[24]

Hak paten lisinopril di Amerika Serikat berakhir pada tahun 2002.^[24] Sejak itu, lisinopril tersedia dalam berbagai merek dagang di seluruh dunia. Lisinopril juga tersedia dalam kombinasi dengan diuretik hidroklorotiazid (sebagai lisinopril/hidroklorotiazid) dan penghambat kanal kalsium amlodipin (sebagai lisinopril/amlodipin).^[1]

Masyarakat dan budaya

Status hukum

Pada bulan Juli 2016, formulasi sediaan oral lisinopril disetujui penggunaannya di Amerika Serikat.^[3][25]

Referensi

Bacaan lebih lanjut

Pranala luar

• "Lisinopril". Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine.