Aminokumarin adalah golongan antibiotik yang bekerja dengan cara menghambat enzim girase DNA yang berperan dalam pembelahan sel bakteri. Senyawa ini berasal dari spesies bakteri Streptomyces,[1] yang perwakilan paling terkenalnya—yakni Streptomyces albidoflavus—telah berhasil diurutkan genomnya secara lengkap pada tahun 2002.[2] Anggota atibiotik aminokumarin meliputi:[3]
- Novobiosin atau albamisin (diproduksi oleh Pharmacia And Upjohn)
- Kumermisin A1
- Klorobiosin
Struktur
Klorobiosin adalah antibiotik alami yang diisolasi dari beberapa galur Streptomyces dan berbeda dari novobiosin dalam hal gugus metil pada posisi 8 di cincin kumarin novobiosin digantikan oleh atom klorin, serta gugus karbamoil pada posisi 3' dari gula noviosa disubstitusi oleh gugus 5-metil-2-pirolilkarbonil.[4]
Mekanisme kerja
Antibiotik aminokumarin dikenal sebagai penghambat girase DNA. Antibiotik dari keluarga aminokumarin menjalankan aktivitas terapeutiknya dengan berikatan kuat pada subunit B girase DNA bakteri, sehingga menghambat enzim esensial ini.[5] Senyawa ini bersaing dengan ATP untuk berikatan dengan subunit B enzim tersebut dan menghambat proses superkoiling DNA yang bergantung pada ATP dan dikatalisis oleh girase.[6] Studi kristalografi sinar-X telah mengonfirmasi adanya ikatan pada situs pengikatan ATP yang terletak di subunit gyrB dari girase DNA.[4] Afinitas senyawa ini terhadap girase jauh lebih tinggi dibandingkan dengan fluorokuinolon modern, yang juga menargetkan girase DNA namun pada subunit gyrA.[7]
Resistensi
Resistensi terhadap golongan antibiotik ini biasanya disebabkan oleh mutasi genetik pada subunit gyrB.[8] Mekanisme lainnya mencakup sintesis de novo subunit girase B yang resisten terhadap kumarin oleh S. sphaeroides, yaitu bakteri penghasil novobiosin.[7]
Penggunaan klinis
Penggunaan klinis golongan antibiotik ini dibatasi karena kelarutan yang rendah dalam air, aktivitas yang rendah terhadap bakteri Gram-negatif,[6] serta toksisitas in vivo dari golongan antibiotik ini.[9]
Referensi
- ↑ Heide, L. (2009). "Chapter 18 Aminocoumarins". Complex Enzymes in Microbial Natural Product Biosynthesis, Part B: Polyketides, Aminocoumarins and Carbohydrates. Methods in Enzymology. Vol. 459. hlm. 437–455. doi:10.1016/S0076-6879(09)04618-7. ISBN 9780123745910. PMID 19362650.
- ↑ Bentley, SD; et al. (2002). "Complete genome sequence of the model actinomycete "Streptomyces coelicolor" A3(2)". Nature. 417 (6885): 141–147. Bibcode:2002Natur.417..141B. doi:10.1038/417141a. PMID 12000953. S2CID 4430218.
- ↑ Sonia Ilaria Maffioli (2014). "A Chemist's Survey of Different Antibiotic Classes". Dalam Claudio O. Gualerzi; Letizia Brandi; Attilio Fabbretti; Cynthia L. Pon. (ed.). Antibiotics: Targets, Mechanisms and Resistance. Wiley-VCH. ISBN 9783527659685.
- 1 2 Tsai, F.T.F.; Singh, O.M.; Wonacott, A.J.; Weston, S.; Tucker, A.; Pauptit, R.A.; Breeze, A.L.; Poyser, J.P.; O'Brien, R.; et al. (1997). "The high-resolution crystal structure of a 24-kDa gyrase B fragment from E. coli complexed with one of the most potent coumarin inhibitors, clorobiocin". Proteins. 28 (1): 41–52. doi:10.1002/(sici)1097-0134(199705)28:1<41::aid-prot4>3.3.co;2-b. PMID 9144789.
- ↑ Galm, Ute; Heller, Stefanie; Shapiro, Stuart; Page, Malcolm; Li, Shu-Ming; Heide, Lutz (2004). "Antimicrobial and DNA Gyrase-Inhibitory Activities of Novel Clorobiocin Derivatives Produced by Mutasynthesis". Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 48 (4): 1307–1312. doi:10.1128/aac.48.4.1307-1312.2004. PMC 375324. PMID 15047534.
- 1 2 Maxwell, A.; Lawson, D. M. (2003). "The ATP-binding site of type II topoisomerases as a target for antibacterial drugs". Curr Top Med Chem. 3 (3): 283–303. doi:10.2174/1568026033452500. PMID 12570764.
- 1 2 Schmutz, E; Mühlenweg, A; Li, SM; Heide, L (2003). "Resistance genes of aminocoumarin producers: two type II topoisomerase genes confer resistance against coumermycin A1 and clorobiocin". Antimicrob Agents Chemother. 47 (3): 869–77. doi:10.1128/aac.47.3.869-877.2003. PMC 149333. PMID 12604514.
- ↑ Fujimoto-Nakamura, M.; Ito, H.; Oyamada, Y.; Nishino, T.; Yamagishi, J.-I. (2005). "Accumulation of Mutations in both gyrB and parE Genes Is Associated with High-Level Resistance to Novobiocin in Staphylococcus aureus". Antimicrob. Agents Chemother. 49 (9): 3810–3815. doi:10.1128/aac.49.9.3810-3815.2005. PMC 1195401. PMID 16127057.
- ↑ A. Maxwell, The interaction between coumarin drugs and DNA gyrase. Mol. Microbiol. 9 (1993), pp. 681–686.