Palonosetron

Palonosetron

Data klinis
Pengucapan	/pæləˈnoʊsətrɒn/ pal-ə-NOH-sə-tron
Nama dagang	Aloxi, Palofer, Prosmol
AHFS/Drugs.com	monograph
MedlinePlus	a610002
License data	US DailyMed: Palonosetron
Kategori kehamilan	AU:B1[1]
Rute pemberian	Intravena, Oral
Kode ATC	A04AA05(WHO)
Status hukum
Status hukum	AU:S4 (Prescription only)[1] UK:POM (Hanya resep)[2][3] US:℞-only[4] EU:Rx-only[5]
Data farmakokinetika
Bioavailabilitas	97% (oral)
Pengikatan protein	62%
Metabolisme	Hati, 50% (kebanyakan dimediasi oleh CYP2D6, CYP3A4. CYP1A2 juga terlibat)
Waktu paruh eliminasi	Sekitar 40–50 jam
Ekskresi	Ginjal, 80% (49% tidak berubah); feses (5 hingga 8%)
Pengenal
Nama IUPAC (3aS)-2-[(3S)-1-Azabisiklo[2.2.2]okt-3-il]-2,3,3a,4,5,6-heksahidro-1H-benz[de]isokuinolin-1-ona
Nomor CAS	135729-61-2 N
PubChem CID	148211
IUPHAR/BPS	7486
DrugBank	DB00377 Y
ChemSpider	4892289 Y
UNII	5D06587D6R
KEGG	D07175 N
ChEBI	CHEBI:85161 N
ChEMBL	ChEMBL1189679 N
Ligan PDB	7A9 (PDBe, RCSB PDB)
CompTox Dashboard (EPA)	DTXSID5048342
Data sifat kimia dan fisik
Rumus	C19H24N2O
Massa molar	296,41 g·mol−1
Model 3D (JSmol)	Gambar interaktif
Rotasi spesifik	[α]D −136° [α]D –94.1° (HCl)
Titik leleh	87 hingga 88 °C (189 hingga 190 °F)
SMILES O=C5N([C@H]2C1CCN(CC1)C2)C[C@@H]4c3c5cccc3CCC4
InChI InChI=1S/C19H24N2O/c22-19-16-6-2-4-14-3-1-5-15(18(14)16)11-21(19)17-12-20-9-7-13(17)8-10-20/h2,4,6,13,15,17H,1,3,5,7-12H2/t15-,17-/m1/s1 Y Key:CPZBLNMUGSZIPR-NVXWUHKLSA-N Y
NY (what is this?)  (verify)

Palonosetron adalah obat yang digunakan untuk pencegahan dan pengobatan mual dan muntah akibat kemoterapi (CINV). Obat ini merupakan antagonis 5-HT₃.^[2][4][5]

Palonosetron diberikan secara intravena,^[6] atau sebagai kapsul oral tunggal.^[7] Obat ini memiliki durasi kerja yang lebih lama daripada antagonis 5-HT₃ lainnya. Formulasi oral disetujui pada tanggal 22 Agustus 2008, untuk pencegahan CINV akut saja, karena uji klinis besar tidak menunjukkan pemberian oral sama efektifnya dengan penggunaan intravena terhadap CINV yang tertunda.^[7] Obat ini tercantum dalam Daftar Obat Esensial Organisasi Kesehatan Dunia.^[8]

Kombinasi oral netupitant/palonosetron disetujui untuk CINV akut dan tertunda.^{[9][10][11][12]}

Efek samping

Efek samping yang paling umum adalah sakit kepala, yang terjadi pada 4–11% pasien, dan konstipasi hingga 6% pasien. Pada kurang dari 1% pasien, gangguan pencernaan lainnya terjadi, sulit tidur, blok atrioventrikular derajat pertama dan kedua, nyeri otot, dan sesak napas. Palonosetron ditoleransi dengan baik seperti antagonis 5-HT₃ lainnya, dan sedikit lebih rendah daripada plasebo.^[13][14]

Interaksi

Palonosetron tidak secara relevan menghambat atau menginduksi enzim hati sitokrom P450. Ada laporan kasus tentang sindrom serotonin ketika obat tersebut dikombinasikan dengan zat serotonergik, seperti penghambat penyerapan kembali serotonin selektif (SSRI) dan penghambat penyerapan kembali serotonin-norepinefrin (SNRI), dua jenis antidepresan yang umum.^[13][14]

Farmakologi

Mekanisme kerja

Palonosetron adalah antagonis 5-HT₃, yang umumnya dikenal sebagai "setron". Obat ini bekerja dengan menghalangi serotonin agar tidak terikat pada reseptor 5-HT₃.^[15]

Farmakokinetika

Palonosetron yang digunakan secara oral diserap dengan baik dari usus dan memiliki bioavailabilitas sebesar 97%. Kadar plasma darah tertinggi dicapai setelah 5,1±1,7 jam; terlepas dari asupan makanan; dan ikatan protein plasma adalah 62%. 40% zat tersebut dieliminasi dalam bentuk yang tidak berubah, dan 45–50% lainnya dimetabolisme oleh enzim hati CYP2D6, serta pada tingkat yang lebih rendah oleh CYP3A4 dan CYP1A2. Dua metabolit utama, N-oksida dan turunan hidroksil, memiliki kurang dari 1% efek antagonis palonosetron dan dengan demikian praktis tidak aktif.^[13][14]

Palonosetron dan metabolitnya sebagian besar (hingga 80–93%) dieliminasi melalui ginjal. Waktu paruh biologis pada orang sehat adalah 37±12 jam dalam sebuah penelitian, dan 48±19 jam pada pasien kanker. Pada 10% pasien, waktu paruhnya lebih dari 100 jam.^[13][14] Sebagian besar setron yang dipasarkan memiliki waktu paruh dalam kisaran sekitar dua hingga 15 jam.

Kimia

Zat ini berbentuk padat pada suhu kamar dan meleleh pada suhu 87 hingga 88 °C (189 hingga 190 °F).^[16] Infus dan kapsul mengandung palonosetron hidroklorida,^[13] yang juga berbentuk padat. Hidroklorida ini mudah larut dalam air, larut dalam propilen glikol, dan sedikit larut dalam etanol dan isopropil alkohol.^[14][17]

Molekul ini memiliki dua atom karbon asimetris. Zat ini digunakan dalam bentuk stereoisomer (S,S) murni.^[17]

Masyarakat dan budaya

Ekonomi

Palonosetron dikembangkan oleh Helsinn sekitar tahun 2001. Pada bulan Januari 2003, Helsinn mengajukan permohonan paten sementara untuk palonosetron. Selama 10 tahun berikutnya, Helsinn mengajukan empat permohonan paten yang mengklaim prioritas pada tanggal Januari 2003. Terkait hal ini, Helsinn mengajukan permohonan paten keempatnya pada tahun 2013. Paten tersebut (paten ’219) mencakup dosis tetap 0,25 mg palonosetron dalam larutan 5 ml. Saat mengembangkan obat tersebut, Helsinn menandatangani perjanjian lisensi rahasia dengan sebuah perusahaan bernama MGI untuk menjual palonosetron di Amerika Serikat. Perjanjian lisensi ini berisi informasi kimia tentang palonosetron dan persyaratan dosis. Namun, Helsinn tidak mengajukan paten untuk palonosetron hingga dua tahun setelah mereka menandatangani perjanjian dengan MGI.

Pada tahun 2011, Teva Pharmaceuticals - produsen obat generik - menantang keabsahan paten Helsinn dengan mengajukan permohonan versi generik palonosetron ke FDA. Teva mengklaim bahwa, karena Helsinn mengungkapkan/menjual dosis palonosetron 0,25 mg ke MGI pada tahun 2003, yang lebih dari setahun (sebenarnya sekitar 2 tahun) sebelum tanggal prioritas paten '219-nya, penjualan "rahasia" ini menghalangi Helsinn untuk menerima paten. Kesimpulan ini merupakan hasil dari bahasa America Invents Act, yang melarang paten atas penemuan, yang "digunakan publik, dijual, atau tersedia untuk publik sebelum tanggal pengajuan efektif penemuan yang diklaim," 35 U. S. C. §102(a)(1).

Pengadilan Distrik memutuskan bahwa ketentuan “penjualan” AIA tidak berlaku, karena pengungkapan publik perjanjian tersebut tidak mengungkapkan dosis 0,25 mg. Pengadilan Federal membatalkannya, dengan menyatakan bahwa penjualan tersebut diungkapkan kepada publik, terlepas dari apakah rincian penemuan tersebut diungkapkan kepada publik dalam ketentuan perjanjian penjualan. SCOTUS setuju dengan Pengadilan Federal, bahwa dalam kasus ini penjualan komersial kepada pihak ketiga, yang diharuskan untuk merahasiakan penemuan tersebut, tetap menempatkan penemuan tersebut “pada penjualan” berdasarkan USC §102(a).

Referensi