Mitomisin

Mitomisin adalah keluarga produk alami yang mengandung aziridina yang diisolasi dari Streptomyces caespitosus atau Streptomyces lavendulae.^[1]^[2] Anggotanya termasuk mitomisin A, mitomisin B, dan mitomisin C. Ketika ada obat yang dinamakan mitomisin biasanya mengacu pada mitomisin C, Nama Generik Internasionalnya. Mitomisin C digunakan sebagai obat untuk mengobati berbagai gangguan yang berhubungan dengan pertumbuhan dan penyebaran sel.

Biosintesis

Secara umum, biosintesis semua mitomisin berlangsung melalui kombinasi asam 3-amino-5-hidroksibenzoat (AHBA), D-glukosamin, dan karbamoil fosfat, untuk membentuk inti mitosa, diikuti oleh langkah-langkah penyesuaian khusus.^[3] Zat antara utama, AHBA, merupakan prekursor umum untuk obat antikanker lainnya seperti rifamisin dan ansamisin.

Secara khusus, biosintesis dimulai dengan penambahan fosfoenolpiruvat (PEP) ke eritrosa-4-fosfat (E4P) dengan enzim yang belum ditemukan, yang kemudian diamoniasi untuk menghasilkan asam 4-amino-3-deoksi-D-arabino heptulosonik-7-fosfat (aminoDHAP). Selanjutnya, sintase DHQ mengkatalisis penutupan cincin untuk menghasilkan 4-amino3-dehidrokuinat (aminoDHQ), yang kemudian mengalami oksidasi ganda melalui aminoDHQ dehidratase untuk menghasilkan 4-amino-dehidrosikimat (aminoDHS). Zat antara utama, asam 3-amino-5-hidroksibenzoat (AHBA), dibuat melalui aromatisasi oleh sintase AHBA.

Sintesis zat antara utama, asam 3-amino-5-hidroksi-benzoat.

Inti mitosana disintesis seperti yang ditunjukkan di bawah ini melalui kondensasi AHBA dan D-glukosamin, meskipun tidak ada enzim spesifik yang telah dikarakterisasi yang memediasi transformasi ini. Setelah kondensasi ini terjadi, inti mitosana disesuaikan oleh berbagai enzim. Baik urutan maupun identitas langkah-langkah ini belum ditentukan.

Reduksi lengkap C-6 – Kemungkinan melalui reduktase tetrahidrometanopterin (H4MPT) yang bergantung pada F420 dan metiltransferase H4MPT:CoM
Hidroksilasi C-5, C-7 (diikuti oleh transaminasi), dan C-9a. – Kemungkinan melalui monooksigenase sitokrom P450 atau hidroksilase benzoat
O-Metilasi pada C-9a – Kemungkinan melalui metiltransferase yang bergantung pada SAM
Oksidasi pada C-5 dan C8 – Tidak diketahui
Aminasi intramolekular untuk membentuk aziridina – Tidak diketahui
Karbamoilasi pada C-10 – Karbamoiltransferase, dengan karbamoil fosfat (C4P) yang berasal dari L-sitrulin atau L-arginin

Efek biologi

Pada bakteri Legionella pneumophila, mitomisin C menginduksi kompetensi untuk transformasi DNA.^[4] Transformasi alami adalah proses transfer DNA antar sel, dan dianggap sebagai bentuk interaksi seksual bakteri. Pada lalat buah Drosophila melanogaster, paparan mitomisin C meningkatkan rekombinasi selama meiosis, tahap kunci dari siklus seksual.^[5] Pada tumbuhan Arabidopsis thaliana, galur mutan yang cacat pada gen yang diperlukan untuk rekombinasi selama meiosis dan mitosis sangat sensitif terhadap pembunuhan oleh mitomisin C.^[6]

Kegunaan dalam medis dan penelitian

Mitomisin C telah terbukti memiliki aktivitas terhadap persister fase stasioner yang disebabkan oleh Borrelia burgdorferi, salah satu faktor penyebab penyakit Lyme.^[7]^[8] Mitomisin C digunakan untuk mengobati kanker pankreas dan kanker lambung,^[9] dan sedang dalam penelitian klinis karena potensinya untuk mengobati striktur gastrointestinal,^[10] penyembuhan luka akibat pembedahan glaukoma,^[11] operasi laser eksimer kornea^[12] dan dakriosistorinostomi endoskopik.^[13]