Daklizumab

Daklizumab

Antibodi monoklonal
Jenis	Whole antibody
Sumber	Templat:Infobox drug/mab source
Target	CD25
Data klinis
Nama dagang	Zinbryta (sklerosis multipel) Zenapax (penolakan transplantasi akut, dihentikan pada 2009)
AHFS/Drugs.com	entry
Kategori kehamilan	AU:B3
Rute pemberian	Subkutan, Intravena
Kode ATC	L04AC01(WHO)
Status hukum
Status hukum	AU:S4 (Prescription only)[1] CA:℞-only[2] US:℞-only/ Withdrawn[3] ℞ (Hanya resep)
Data farmakokinetika
Bioavailabilitas	90%
Metabolisme	Protease
Waktu paruh eliminasi	21 hari (11–38 hari)
Pengenal
Nomor CAS	152923-56-3 Y
DrugBank	DB00111 Y
ChemSpider	none
UNII	CUJ2MVI71Y
KEGG	D03639 N
ChEMBL	ChEMBL1201605 N
Data sifat kimia dan fisik
Rumus	C6332H9808N1678O1989S42
Massa molar	142.612,39 g·mol−1
NY (what is this?)  (verify)

Daclizumab adalah antibodi monoklonal manusiawi terapeutik yang digunakan untuk pengobatan orang dewasa dengan bentuk kambuh sklerosis multipel (MS). Daklizumab bekerja dengan mengikat CD25, subunit alfa dari reseptor IL-2 sel T.

Pada Maret 2018, obat ini secara sukarela ditarik dari pasaran oleh Biogen dan Abbvie setelah adanya laporan ensefalitis autoimun di Eropa.^[4][5][3]

Sejarah

Daklizumab diciptakan oleh para ilmuwan di PDL BioPharma (yang saat itu disebut Protein Design Labs) dengan melakukan humanisasi antibodi monoklonal mencit yang disebut "anti-Tac", yang menargetkan CD25, rantai α reseptor IL-2; antibodi ini memblokir interaksi IL-2 dengan reseptor IL-2 dan mencegah aktivasi sel T.^[6] Anti-Tac telah ditemukan oleh Thomas A. Waldmann, M.D., kepala Cabang Metabolisme di Institut Kanker Nasional dan timnya, dan mereka telah melakukan studi pada hewan dan uji klinis kecil anti-Tac pada orang dengan leukemia sel T, dengan hasil yang menjanjikan, tetapi orang-orang dengan cepat mengembangkan antibodi mereka sendiri yang menolak protein mencit, Waldmann dan rekan-rekannya kemudian mendekati '"Protein Design Labs untuk melakukan humanisasi antibodi ini. PDL dan para ilmuwan NIH kemudian mendekati Roche, pemimpin dalam pengembangan obat transplantasi, untuk mengembangkan dan menyetujui obat tersebut, karena PDL tidak memiliki sumber daya untuk benar-benar memasarkan produk ini.^[7] Pada Maret 2018, obat ini ditarik dari pasar di seluruh dunia.

Pada Desember 1997, daklizumab disetujui oleh FDA untuk digunakan dalam mencegah penolakan akut transplantasi ginjal, dalam kombinasi dengan siklosporin dan kortikosteroid; ini merupakan antibodi manusiawi pertama yang disetujui di mana pun di dunia.^[8][9] Pada saat peluncuran, harga grosir rata-rata untuk obat ini diperkirakan sebesar $6.800 untuk lima dosis dan diperkirakan penjualan tahunan akan antara $100 juta dan $250 juta dalam lima tahun setelah peluncuran dan diperkirakan penggunaan obat ini akan diperluas untuk digunakan dalam transplantasi organ lainnya.^[9] Obat ini disetujui di Eropa pada tahun 1999.^[10]

PDL memulai uji klinis daklizumab sendiri, dan pada bulan September 2004 setelah obat ini menunjukkan hasil yang menjanjikan dalam uji coba Fase II, PDL dan Roche sepakat untuk memperluas hubungan mereka untuk mencakup pengembangan bersama daklizumab untuk asma dan kondisi pernapasan lainnya.^[11] Pada bulan Agustus 2005, PDL dan Biogen Idec sepakat untuk berkolaborasi mengembangkan daklizumab dalam indikasi di luar bidang penolakan organ dan penyakit pernapasan.^[12] Pada bulan November 2005, Roche dan PDL sepakat untuk mencoba mengembangkan formulasi daklizumab yang akan berguna sebagai suntikan subkutan untuk pemeliharaan jangka panjang pada transplantasi organ.^[13] Tahun berikutnya Roche dan PDL mengumumkan bahwa kolaborasi untuk semua indikasi berakhir,^[14] dan pada tahun 2009 mengumumkan bahwa mereka menghentikan Zenapax di seluruh dunia karena "mengingat tersedianya pengobatan alternatif dan menurunnya permintaan pasar" dan "bukan karena masalah keamanan apa pun."^[15][16]

Pada tahun 2008 PDL memisahkan program pengembangan aktifnya ke dalam perusahaan bernama Facet Biotech, dan pengembangan daklizumab untuk sklerosis multipel dan kemitraan dengan Biogen termasuk dalam pemisahan tersebut.^[17][18] Pada tahun 2009 Biogen mencoba melakukan pembelian paksa Facet seharga $350 juta;^[19] Facet menolak tawaran tersebut dan dibeli oleh Abbvie seharga $450 juta tunai pada tahun berikutnya.^[20] Pada Mei 2016, FDA menyetujui daklizumab untuk pengobatan sklerosis multipel kambuh pada orang dewasa dengan nama dagang Zinbryta, dengan persyaratan studi pasca pemasaran dan pengajuan Strategi Evaluasi dan Mitigasi Risiko formal.^[21][22]

Penggunaan medis

Daklizumab digunakan untuk mengobati orang dewasa dengan bentuk sklerosis multipel (MS) yang kambuh.^[21] Obat ini diberikan secara subkutan.^[23]

Dalam uji klinis, dilaporkan penurunan tingkat kekambuhan tahunan sebesar 45%, serta pengurangan proporsi pasien yang kambuh sebesar 41%, dan pengurangan jumlah lesi baru sebesar 54%.^[23] Tinjauan sistematis Cochrane tahun 2013 menyimpulkan bahwa tidak ada cukup bukti untuk menentukan kemanjuran daklizumab dibandingkan dengan plasebo pada penderita MS kambuh-remisi, dan sebelum dihentikan, perlu dilakukan investigasi lebih lanjut mengenai durasi pengobatan dan tindak lanjut.^[24]

Penghentian penggunaan

Daklizumab disetujui dan digunakan untuk mencegah penolakan akut transplantasi ginjal, bersama dengan siklosporin dan kortikosteroid.^[25] Untuk indikasi tersebut, efek samping dengan frekuensi setidaknya 10% termasuk insomnia, tremor, sakit kepala, hipertensi arteri, dispnea, efek samping saluran cerna, dan edema. Dalam kasus yang jarang terjadi, obat ini dapat menyebabkan anafilaksis berat.^[26]

Kontraindikasi

Di AS, daklizumab (meskipun telah disetujui) dikontraindikasikan pada orang dengan gangguan fungsi hati, termasuk peningkatan enzim hati yang signifikan (ALT, AST) dan hepatitis autoimun.^[27]

Badan Pengawas Obat Eropa (EMA) awalnya menyetujui obat ini tanpa kontraindikasi selain hipersensitivitas yang diketahui,^[28] tetapi mengharuskan Biogen untuk menerapkan panduan manajemen risiko hepatik untuk dokter.^[29] Pada Juli 2017, EMA mengeluarkan kontraindikasi sementara untuk pasien dengan penyakit hati atau gangguan fungsi hati yang sudah ada sebelumnya.^[30] Izin pemasaran dicabut di Uni Eropa pada 27 Maret 2018. Tinjauan EMA menyimpulkan bahwa obat ini menimbulkan risiko reaksi imun yang serius dan berpotensi fatal yang memengaruhi otak, hati, dan organ lainnya.^[31]

Efek samping

Dalam uji klinis untuk MS, tidak ada kematian terkait pengobatan atau peningkatan risiko kanker; efek samping yang lebih sering terjadi dengan daklizumab dibandingkan interferon termasuk infeksi (65% versus 57%), ruam kulit (37% versus 19%) dan komplikasi hati (sekitar 18% versus 12%).^[23]

Interaksi

Sebagai antibodi, daklizumab diharapkan memiliki potensi interaksi farmakokinetika yang sangat rendah dengan obat lain.^[28]

Farmakologi

Mekanisme kerja

Daklizumab memblokir reseptor IL-2 yang mengandung subunit alfa (CD25), yang mencakup reseptor afinitas tinggi. Disisi lain, reseptor afinitas menengah, terdiri dari dua subunit beta (CD122) dan tidak terpengaruh oleh daklizumab. Meskipun mekanisme pastinya tidak diketahui, efek bersihnya adalah pengurangan respons sel T dan perluasan sel pembunuh alami CD56^bright.^[28]

Farmakokinetika

Setelah suntikan subkutan dosis tunggal, daklizumab memiliki bioavailabilitas sekitar 90% dan mencapai kadar plasma darah tertinggi setelah 5 hingga 7 hari. Diberikan setiap empat minggu, konsentrasi keadaan stabil ditemukan setelah dosis keempat. Diharapkan bahwa daklizumab, seperti antibodi lainnya, didegradasi oleh protease menjadi peptida dan akhirnya asam amino, dan bahwa ia tidak berinteraksi dengan enzim hati sitokrom P450.^[28]

Waktu paruh biologisnya adalah 21 hari. Pasien yang mengembangkan antibodi terhadap daklizumab mengeliminasinya 19% lebih cepat.^[28]

Penelitian

Daklizumab telah dipelajari dalam uji klinis kecil pada orang dengan korioretinopati birdshot.^[32]

Referensi

Templat:Immunosuppressants Templat:Monoclonals for immune system Templat:Interleukin receptor modulators

Basis data pengawasan otoritas
Nasional	Prancis Data BnF
Lain-lain	IdRef