Baklofen

Baklofen

Data klinis
Nama dagang	Lioresal, dll
Nama lain	asam β-(4-klorofenil)-γ-aminobutirat (β-(4-klorofenil)-GABA)
AHFS/Drugs.com	monograph
MedlinePlus	a682530
License data	US DailyMed: Baclofen
Kategori kehamilan	AU:B3
Rute pemberian	oral, intratekal, transdermal
Kode ATC	M03BX01(WHO)
Status hukum
Status hukum	AU:S4 (Prescription only) CA:℞-only[1] NZ:Prescription only UK:POM (Hanya resep) US:℞-only[2][3][4][5][6]
Data farmakokinetika
Bioavailabilitas	Diserap dengan baik
Pengikatan protein	30%
Metabolisme	85% diekskresikan di urine/feses secara tidak berubah. 15% dimetabolisme dengan deaminasi
Waktu paruh eliminasi	2,5 - 7 jam
Ekskresi	Ginjal (70–80%)
Pengenal
Nama IUPAC asam (RS)-4-Amino-3-(4-klorofenil)butanoat
Nomor CAS	1134-47-0 Y
PubChem CID	2284
IUPHAR/BPS	1084
DrugBank	DB00181 Y
ChemSpider	2197 Y
UNII	H789N3FKE8
KEGG	D00241 Y
ChEBI	CHEBI:2972 Y
ChEMBL	ChEMBL701 Y
CompTox Dashboard (EPA)	DTXSID5022641
ECHA InfoCard	100.013.170
Data sifat kimia dan fisik
Rumus	C10H12ClNO2
Massa molar	213,66 g·mol−1
Model 3D (JSmol)	Gambar interaktif
Kiralitas	Racemic mixture
SMILES NCC(CC(=O)O)c1ccc(Cl)cc1
InChI InChI=1S/C10H12ClNO2/c11-9-3-1-7(2-4-9)8(6-12)5-10(13)14/h1-4,8H,5-6,12H2,(H,13,14) Y Key:KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N Y
(verify)

Baklofen adalah obat yang digunakan untuk mengobati spastisitas otot, seperti dari cedera sumsum tulang belakang atau sklerosis multipel.^[7][8] Obat ini juga dapat digunakan untuk cegukan dan spasmofili otot menjelang akhir hayat,^[8] dan di luar label untuk mengobati gangguan penggunaan alkohol^[9][10] atau gejala penarikan opioid.^[11] Obat ini diminum atau dengan pompa intratekal (diberikan ke dalam kanal tulang belakang melalui perangkat pompa implan),^[7] kadang-kadang digunakan secara transdermal (dioleskan ke kulit) dalam kombinasi dengan gabapentin dan klonidin yang disiapkan di apotek peracikan.^[12] Obat ini dipercaya bekerja dengan menurunkan kadar neurotransmiter tertentu.^[7]

Efek samping yang umum termasuk mengantuk, lemas, dan pusing. Efek samping yang serius seperti sawan dan rabdomiolisis dapat terjadi jika penggunaan baklofen dihentikan secara tiba-tiba.^[7] Penggunaan selama kehamilan tidak jelas keamanannya, sedangkan penggunaan selama menyusui kemungkinan aman, dan bahkan lebih aman jika pemberian oral dihindari.^[13]

Efek samping dan profil keamanan yang terkait dengan baklofen ketika dikombinasikan dengan sedatif (misalnya alkohol atau benzodiazepin) bervariasi tergantung pada dosis dan individu. Interaksi dapat meningkatkan efek sedatif dari semua sedatif yang ditelan, dan karenanya tidak direkomendasikan secara umum.^[14] Dalam dosis tinggi, interaksi dapat menyebabkan sawan de novo.^[15]

Baklofen disetujui untuk penggunaan medis di Amerika Serikat pada tahun 1977.^[7] Obat ini tersedia sebagai obat generik.^[8][16]

Sejarah

Secara historis, baklofen dirancang sebagai obat untuk mengobati epilepsi. Obat ini pertama kali disintesis di Ciba-Geigy oleh ahli kimia Swiss Heinrich Keberle pada tahun 1962.^[17][18] Efeknya terhadap epilepsi tidak efektif, tetapi ditemukan bahwa pada orang tertentu, spastisitas menurun. Pada tahun 1971, obat ini diperkenalkan sebagai pengobatan untuk bentuk spastisitas tertentu. Obat ini disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) pada tahun 1977.^[19]

Baklofen intratekal pertama kali diperkenalkan pada tahun 1984 untuk mengobati spastisitas tulang belakang yang parah. Rute pemberian ini bertujuan untuk menghindari efek samping supraspinal.^[20][21]

Dalam bukunya tahun 2008, Le Dernier Verre (secara harfiah diterjemahkan menjadi "Gelas Terakhir" atau "Akhir Kecanduan Saya"), ahli jantung Prancis-Amerika Olivier Ameisen menjelaskan bagaimana ia mengobati alkoholismenya dengan baklofen. Terinspirasi oleh buku ini, seorang donatur anonim memberikan $750.000 kepada Universitas Amsterdam di Belanda untuk memulai uji klinis baklofen dosis tinggi, yang telah diminta oleh Ameisen sejak tahun 2004.^[22] Para peneliti menyimpulkan, "Singkatnya, penelitian saat ini tidak menemukan bukti adanya efek positif dari baklofen dosis rendah atau tinggi pada pasien AD. Namun, kita tidak dapat mengesampingkan kemungkinan bahwa baklofen merupakan obat yang efektif untuk pengobatan pasien AD yang parah, peminum berat, yang tidak merespons atau tidak menerima intervensi psikososial rutin."^[23]

Kegunaan medis

Baklofen terutama digunakan untuk pengobatan gangguan gerakan spastik, terutama pada kasus cedera sumsum tulang belakang dan sklerosis multipel. Penggunaan pada penderita strok, lumpuh otak, atau penyakit Parkinson tidak dianjurkan.^[24] Baklofen intratekal digunakan untuk spastisitas parah yang berasal dari sumsum tulang belakang, yang refraktif terhadap dosis maksimum agen antispasmodik oral, atau yang mengalami efek samping yang tidak dapat ditoleransi.^[25][26]

Baklofen dapat digunakan di luar label sebagai pengobatan untuk gangguan penggunaan alkohol untuk mengurangi risiko kambuh, dan untuk meningkatkan jumlah hari seseorang dapat tidak minum alkohol (hari pantang).^[9]

Kadang-kadang obat ini digunakan untuk pengobatan gejala putus opioid, dan mungkin lebih unggul untuk tujuan ini daripada klonidin yang lebih umum digunakan.^[10][11]

Baklofen juga digunakan dalam pengobatan ereksi yang menyakitkan terkait tidur.^[27]

Efek samping

Efek samping yang mungkin terjadi antara lain rasa kantuk, pusing, lemas, kelelahan, sakit kepala, sulit tidur, mual dan muntah, konsentrasi dan ingatan yang buruk (mirip demensia), retensi urin, atau sembelit.^[2]

Sindrom putus obat

Penghentian penggunaan baklofen dapat dikaitkan dengan sindrom putus obat yang mirip dengan putus obat benzodiazepin dan putus obat alkohol. Gejala putus obat lebih mungkin terjadi jika baklofen diberikan secara intratekal atau dalam jangka waktu yang lama (lebih dari beberapa bulan) dan dapat terjadi akibat dosis rendah atau tinggi.^[28] Tingkat keparahan putus obat baklofen bergantung pada kecepatan penghentiannya. Jadi, untuk meminimalkan gejala putus obat, dosis harus dikurangi secara perlahan saat menghentikan terapi baklofen. Penghentian yang tiba-tiba lebih mungkin menyebabkan gejala putus obat yang parah. Gejala putus obat akut dapat diredakan atau diatasi sepenuhnya dengan memulai kembali terapi dengan baklofen.^[29]

Gejala putus zat dapat meliputi halusinasi suara, halusinasi penglihatan, halusinasi sentuhan, delusi, kebingungan, agitasi, delirium, disorientasi, fluktuasi kesadaran, insomnia, pusing, mual, kurang perhatian, gangguan memori, gangguan persepsi, gatal, kecemasan, depersonalisasi, hipertonia, hipertermia (suhu lebih tinggi dari normal tanpa infeksi), gangguan pikiran formal, psikosis, mania, gangguan suasana hati, gelisah, gangguan perilaku, takikardia, sawan, tremor, disfungsi otonom, hiperpireksia (demam), kekakuan otot ekstrem yang menyerupai sindrom ganas neuroleptik dan spastisitas rebound.^[29][28]

Penyalahgunaan

Baklofen, pada dosis standar, tampaknya tidak memiliki sifat membuat kecanduan, dan tidak dikaitkan dengan tingkat keinginan mengonsumsi obat apa pun.^[30][31] Namun, euforia tercantum sebagai efek samping umum hingga sangat umum dari baklofen dalam BNF 75.^[32] Ada sangat sedikit kasus penyalahgunaan baklofen untuk alasan selain percobaan bunuh diri.^[30] Berbeda dengan baklofen, agonis reseptor GABA_B lainnya, asam γ-hidroksibutirat (GHB), telah dikaitkan dengan euforia, penyalahgunaan, dan kecanduan. Efek ini kemungkinan dimediasi bukan oleh aktivasi reseptor GABA_B, melainkan oleh aktivasi reseptor GHB.^[33] Baklofen memiliki sifat sedatif dan anksiolitik.^[31]

Overdosis

Laporan overdosis menunjukkan bahwa baklofen dapat menyebabkan gejala termasuk muntah, kelemahan umum, sedasi, insufisiensi pernapasan, sawan, pusing, sakit kepala,^[2] gatal, hipotermia, bradikardia, kelainan konduksi jantung, hipertensi, hiporefleksia, dan koma yang terkadang menyerupai kematian otak.^[34] Overdosis mungkin memerlukan intubasi dan lamanya ventilasi mekanis yang diperlukan dapat berkorelasi dengan kadar baklofen serum segera setelah konsumsi. Gejala dapat bertahan bahkan setelah kadar baklofen serum tidak terdeteksi.^[35]

Farmakologi

Secara kimia, baklofen merupakan turunan dari neurotransmiter asam aminobutirat gamma (GABA). Obat ini diyakini bekerja dengan mengaktifkan (atau menyiksa) reseptor GABA, khususnya reseptor GABA_B.^[36]

Farmakodinamik

Baklofen menghasilkan efeknya dengan mengaktifkan reseptor GABA_B secara selektif. Baklofen dianggap dapat memblokir refleks mono-dan-polisinaptik dengan bertindak sebagai ligan penghambat, yang menghambat pelepasan neurotransmiter eksitatori. Baklofen tidak memiliki afinitas yang signifikan terhadap reseptor GHB, dan tidak memiliki potensi penyalahgunaan yang diketahui.^[37] Agonisme reseptor GABA_B dianggap bertanggung jawab atas berbagai sifat terapeutik baklofen, karena tikus yang tidak diberi GABA_B tidak responsif terhadap efek neurobiologis baklofen.^[38]

Mirip dengan fenibut (β-fenil-GABA), serta pregabalin (β-isobutil-GABA), yang merupakan analog dekat dari baklofen, baklofen (β-(4-klorofenil)-GABA) telah ditemukan untuk memblokir saluran kalsium berpagar tegangan (VGCC) yang mengandung subunit α₂δ.^[39] Namun, efeknya lebih lemah dibandingkan dengan fenibut (K_i = 23 dan 39 μM untuk R- dan S-fenibut dan 156 μM untuk baklofen).^[39] Selain itu, baklofen berada dalam kisaran 100 kali lipat lebih kuat sebagai agonis reseptor GABA_B dibandingkan dengan fenibut, dan sesuai dengan itu, digunakan pada dosis relatif yang jauh lebih rendah. Dengan demikian, tindakan baklofen pada VGCC yang mengandung subunit α₂δ kemungkinan tidak relevan secara klinis.^[39]

Untuk efek samping obat dan kecanduan, mekanisme kerja baklofen diduga melalui efeknya pada jalur dopamin mesolimbik, khususnya yang menyebabkan penurunan pelepasan dopamin yang terkait dengan alkohol. Aktivasi reseptor GABA_B (aktivitas agonis reseptor GABA_B) dapat menurunkan atau menghambat kemampuan alkohol untuk mengaktifkan atau memicu neuron dopaminergik setelah terpapar alkohol. Mekanisme kerja baklofen saat digunakan untuk mengobati gangguan penggunaan alkohol diperkirakan tidak dimediasi melalui sifat pelemas otot atau sedatifnya, tetapi ada bukti yang menunjukkan bahwa aktivasi reseptor GABA_B di limbus juga dapat mengurangi perasaan cemas pada orang dengan gangguan penggunaan alkohol.^[9]

Farmakokinetik

Obat ini cepat diserap setelah pemberian oral dan didistribusikan secara luas ke seluruh tubuh. Biotransformasi rendah: obat ini sebagian besar diekskresikan tidak berubah oleh ginjal. Waktu paruh serum baklofen kira-kira 2–4 jam;^[7] tetapi satu sumber menyebutkan waktu paruhnya adalah 6,8 jam; dengan menggunakan perhitungan yang lebih rumit yang menggabungkan data urin dan serum.^[40] Oleh karena itu, baklofen perlu diberikan secara sering sepanjang hari untuk mengendalikan spastisitas dengan tepat.

Kimia

Baklofen adalah bubuk kristal berwarna putih (atau putih pucat) yang sebagian besar tidak berbau, dengan berat molekul 213,66 g/mol. Baklofen sedikit larut dalam air, sangat sedikit larut dalam metanol, dan tidak larut dalam kloroform.

Masyarakat dan budaya

Rute pemberian

Baklofen dapat diberikan secara oral, intratekal (langsung ke dalam cairan serebrospinal) menggunakan pompa yang ditanamkan di bawah kulit, atau secara transdermal sebagai bagian dari campuran krim topikal pereda nyeri dan pelemas otot (juga mengandung gabapentin dan klonidin) yang disiapkan di apotek peracikan.^[12][41]

Pompa intratekal menawarkan dosis baklofen yang jauh lebih rendah karena dirancang untuk menyalurkan obat langsung ke cairan serebrospinal daripada melalui sistem pencernaan dan darah terlebih dahulu. Konsentrasi obat dalam cairan serebrospinal lebih dari 10 kali lebih besar daripada saat diberikan secara oral dicapai dengan rute ini. Pada saat yang sama, kadar konsentrasi dalam darah hampir tidak terdeteksi, sehingga meminimalkan efek samping.^[41]

Selain pada pasien dengan spastisitas, pemberian intratekal juga digunakan pada pasien dengan lumpuh otak.^[41] Pompa juga harus diganti setiap lima hingga tujuh tahun atau lebih.^[42]

Nama lain

Nama lain meliputi: Fleqsuvy, Gablofen, Kemstro, Lioresal, Lyvispah, Ozobax.^[43]

Penelitian

Baklofen sedang dipelajari untuk pengobatan alkoholisme.^[30] Bukti hingga tahun 2019 belum cukup meyakinkan untuk merekomendasikan penggunaannya untuk tujuan ini.^[30][44] Pada tahun 2014, Badan Pengawas Obat Prancis (ANSM) mengeluarkan rekomendasi sementara selama tiga tahun yang mengizinkan penggunaan baklofen untuk alkoholisme.^[45] Pada tahun 2018, baklofen menerima Izin Pemasaran untuk digunakan dalam pengobatan alkoholisme dari badan tersebut jika semua pengobatan lain tidak efektif.^[46]

Baklofen sedang dipelajari bersama dengan naltrekson dan sorbitol untuk penyakit Charcot–Marie–Tooth (CMT), penyakit keturunan yang menyebabkan neuropati perifer.^[47] Baklofen juga sedang dipelajari untuk kecanduan kokain.^[48] Baklofen dan pelemas otot lainnya sedang dipelajari untuk potensi penggunaan untuk cegukan terus-menerus.^[49][50]

Dari tahun 2014 hingga 2017, penyalahgunaan baklofen, toksisitas dan penggunaan dalam percobaan bunuh diri di kalangan orang dewasa di AS meningkat.^[51]

Referensi